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摘要下颌发育不足是正畸临床中常见的骨性畸形。然而，对于生长期患者，功能矫形前导下颌的疗效目前来看较为有限。下颌髁突是主要生长区之一，生长受局部和全身多种因子和机械刺激的影响。阿巴帕肽（Abaloparatide,ABL）是一种甲状旁腺激素受体激动剂，具有更长的半衰期和更好的稳定性，因而具有更大的应用潜力。<br>　　目的：<br>　　探究颞下颌关节腔局部注射ABL对髁突软骨增殖分化的影响，与下颌前导（mandibularadvancement，MA）装置对比或联合使用。在发现ABL药物干预有效后，进一步探究局部给药促进下颌生长的时空改变和机制，并在体外进行验证。<br>　　方法：<br>　　实验一：局部给药和下颌前导对大鼠下颌髁突生长的对比研究，包括颞下颌关节腔局部给药ABL、下颌前导、二者联合、以及结合缓释。首先合成温敏缓释水凝胶并检测其性质。其后，选取30只4周龄Sprague-Dawley雄性大鼠，分组包括：Control组，ABL组，MA组，MA+ABL组和MA+ABL-gel组。缓释组使用温敏水凝胶。常规干预4w后，取血清做血钙检测。拍摄锥形束断层成像（cone-beamcomputedtomography，CBCT)进行大鼠下颌骨的三维层面上的测量。最后解剖分离出下颌髁突进行固定、包埋、制备矢状向石蜡切片。通过HE染色测定大鼠下颌髁突软骨各细胞层的厚度，通过番红O-固绿染色和甲苯胺蓝染色显示软骨生长情况。<br>　　实验二：根据实验一研究结果，ABL局部给药可以促进下颌髁突生长，故该实验深入探究ABL对大鼠下颌髁突的作用机制，检测时间点扩展为三个，包括2w、4w和6w，覆盖大鼠生长发育早期、高峰期和生长晚期，充分探究时空变化和机制。选取30只4周龄Sprague-Dawley雄性大鼠，随机分为2组，每组15只。分组包括Control组和ABL组。检测时间包括2w、4w和6w，。分别行血清钙检测、CBCT影像学检查和组织学染色，并且行免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）分析相关蛋白的表达情况。<br>　　实验三：体外探究ABL对大鼠下颌髁突软骨细胞（mandibularcondylarchondrocytes，MCC）的增殖和分化的研究。取新生大鼠MCC，进行软骨细胞鉴定。继续培养至第二代，50nM浓度的ABL每日处理MCC，行CCK-8检测判断MCC增殖活性，行PCR检测判断软骨相关和成骨向分化相关基因的表达。<br>　　结果：<br>　　实验一：成功合成温敏缓释水凝胶。局部给药和MA对全身血钙影响小。CBCT显示对于单纯给药组来说，ABL组髁突长度大于Control组，HE染色分析ABL组纤维层、增殖层、肥大层和总厚度大于对照组。单纯前导促进髁突生长和软骨增厚的效果均不明显，ABL+MA组效果有增长，但是无统计学差异。缓释ABL联合前导组在减少注射频率的情况下表现出与ABL+MA组类似的效果。这表明局部ABL给药有效，而单纯前导或前导联合药物的效果不明显，二者不存在协同作用。缓释给药后可以达到类似的效果。<br>　　实验二：ABL局部给药可以有效促进生长期大鼠下颌髁突长度生长，持续至11周龄接近成年期仍有效果；ABL局部给药主要作用于增殖层和肥大层，对纤维层影响较小。IHC发现ABL局部给药通过促进COLⅡ、COLX、SOX9以及RUNX2的表达，促进软骨细胞软骨基质形成和软骨细胞肥大，并进一步矿化成骨，最终促进下颌髁突的生长。其主要机制是通过促进软骨细胞增殖和肥大，并且在早期促进效果更加明显。成软骨发生在实验早期，而后晚期逐渐矿化成骨。研究提示，ABL给药在生长高峰期进行干预会取得更好的效果。<br>　　实验三：成功提取大鼠MCC原代细胞。ABL可促进MCC增殖（CCK-8检测）和软骨形成（COLⅡ、蛋白多糖、SOX9基因上调），并可以促进成骨向分化（RUNX2基因上调），与体内实验结果相互印证。<br>　　结论：<br>　　局部ABL药物干预能够有效促进生长期大鼠下颌生长和髁突软骨层增厚。其机制主要通过促进COLⅡ、COLX、SOX9以及RUNX2的表达，促进髁突软骨的增殖、肥大和软骨下成骨。局部ABL给药是一种具有前景的给药方式，该实验结果对未来ABL运用于临床治疗下颌发育不足有一定的指导意义。