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摘要代谢综合征（Metabolicsyndrome，MS）是一系列与代谢异常相关的复杂疾病状态，已经成为危害人们健康的世界性公共卫生问题。MS的定义多元化，发病机制复杂，目前尚未被完全阐明。因此，深入研究代谢综合征的病理机制对其预防治疗具有重要的现实意义。谷氨酸钠（Monosodiumglutamate，MSG）诱导的代谢综合征以腹型肥胖为主，目前报道的作用机制主要是MSG引起下丘脑神经元坏死，导致内分泌及其他功能低下，进而导致代谢性失调。然而，在代谢性疾病的发生发展和肠-脑轴中扮演重要角色的肠道菌群，是否参与MSG诱导的下丘脑损伤尚不清楚。槲皮素是广泛存在于人们饮食中的黄酮类化合物，具有降血脂、降血糖、抗炎等作用，其临床应用范围也越来越广泛，但槲皮素能否改善MSG诱导的代谢综合征有待研究。因此，本论文构建MSG诱导的以腹性肥胖为主的代谢综合征小鼠模型，利用16SribosomalDNA（16SrDNA）测序技术分析肠道菌群变化，研究肠道菌群在MSG诱导代谢综合征中的作用，进一步通过转录组学方法在分子水平上研究MSG诱导代谢综合征的病理机制并进行相关验证。在此基础上，研究槲皮素对MSG诱导代谢综合征的治疗效果和作用机理。主要结果如下：<br>　　（1）新生乳鼠皮下注射MSG（3mg/g）诱导下丘脑弓状核的神经元受损，导致小鼠腹型肥胖、脂质增加和葡萄糖代谢紊乱。粪便16SrDNA测序结果表明，MSG小鼠的肠道菌群结构发生明显改变，与对照组相比，Firmicutes与Bacteroidetes比值显著升高，Akkermansia和Prevotella相对丰度显著降低。抗生素干预清除肠道菌群后，MSG诱导的小鼠腹型肥胖、糖脂代谢紊乱等代谢综合征特征消失。同笼饲养实验表明，MSG小鼠通过摄食对照组小鼠粪便，肠道菌群结构发生显著改变，并向对照组小鼠肠道菌群结构趋近。其中，Firmicutes与Bacteroidetes比值显著降低，Akkermansia和Prevotella相对丰度显著增加。此外，通过同笼饲养，MSG小鼠肠屏障功能增强，腹型肥胖、糖脂代谢紊乱等代谢综合征特征得到改善，说明肠道菌群在MSG诱导的代谢综合征中发挥着重要的调控作用。<br>　　（2）肝脏转录组学分析的通路富集结果显示，MSG上调与细胞色素P450表氧化酶途径、氧化还原反应、细胞死亡等过程相关的基因，下调与脂质代谢、产热、葡萄糖代谢、胰岛素分泌等过程相关的基因。差异基因的热图分析结果表明MSG显著增加视黄醇饱和酶（Retinolsaturase，RetSat）的表达水平。PCR检测结果发现RetSat的转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisomeproliferator-activatedreceptor-α，PPAR-α）的表达水平也显著增加。利用小干扰RNA（SmallinterferingRNA，siRNA）下调MSG小鼠的肝细胞RetSat后，脂质合成相关基因的表达水平显著下降，说明MSG主要通过调控PPAR-α介导的RetSat高表达，促进肝脏的脂质合成。抗生素干预两组小鼠肝脏RetSat的表达水平没有差异，但相比于对照组显著降低；而同笼饲养后，MSG小鼠的RetSat表达水平显著下降，表明肠道菌群能够调控RetSat的表达。此外，对肝脏PPAR-α有抑制作用的胆汁酸在MSG小鼠中表达水平降低，而同笼饲养后表达水平增加，说明肠道菌群可能通过胆汁酸代谢影响肝脏的脂质合成。<br>　　（3）粪便16SrDNA测序结果表明，槲皮素（5mg/kg）给药6周后，MSG小鼠的肠道菌群结构发生明显改变，Firmicutes与Bacteroidetes比值显著降低，Bacteroides相对丰度增加，说明槲皮素可以调节MSG小鼠肠道菌群紊乱。槲皮素给药后，MSG小鼠肠屏障功能增强，肠道炎症水平降低；肝脏胆汁酸合成酶和胆汁酸水平增加。转录组学分析表明RetSat的表达水平显著降低。腹型肥胖、糖脂代谢紊乱等代谢综合征特征也得到改善。<br>　　综上所述，本文研究了MSG诱导代谢综合征的病理机制，发现MSG通过引起肠道菌群紊乱，导致腹型肥胖和肝脏胆汁酸水平降低、脂质合成增加，最终引发代谢综合征；此外，槲皮素通过调节肠道菌群减轻腹型肥胖、增加肝脏胆汁酸水平、降低脂质合成，从而改善了MSG诱导的代谢综合征。以上研究结果为MSG诱导代谢综合征的病理机制提供了新见解，并为代谢综合征的药物治疗提供了参考依据。