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摘要第一部分儿童急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗的不良反应及其影响因素<br>　　目的：甲氨蝶呤（MTX）是儿童急性淋巴细胞白血病化疗关键的药物之一，药物毒性是导致化疗中断影响疗效甚至导致死亡的主要因素。本部分旨在分析儿童急性淋巴细胞白血病患者按CCCG-ALL-2015方案进行大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后甲氨蝶呤清除延迟及不良反应发生情况并探究其可能的影响因素。<br>　　方法：本研究纳入294名从2015年9月至2020年9月在华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科诊断为急性淋巴细胞白血病并按照中国儿童肿瘤协作组急性淋巴细胞白血病2015方案（CCCG-ALL-2015方案，ChiCTR-IPR-14005706)完成大剂量甲氨蝶呤化疗的患儿，MTX初始剂量低危（LR）为3g/m2，中高危（IR/HR）为5g/m2,后续剂量根据MTX浓度进行调整。收集其人口统计学、MTX治疗、MTX浓度及相关不良反应等临床资料，MTX相关不良反应按照不良事件通用术语标准（CTCAEv5.0）进行分级。分类变量之间的比较采用x2检验，定量资料的比较采用非参数检验；用logistics回归分析MTX清除延迟及不良反应发生的危险因素。统计分析用SPSS25.0统计软件。<br>　　结果：本研究共收集到294名患儿的1172次HD-MTX化疗资料。中位年龄4.8（范围：0.4-14.0）岁；119名女孩，175名男孩；135例为低危，159例为中高危；268例为B-ALL，26例为T-ALL。低危及中高危组44h、68hMTX清除延迟发生率分别18%vs33.1%、27.3%vs45.6%。年龄＞6岁，男性和IR/HR是MTX清除延迟的危险因素（P＜0.05，ORage：1.583，95%CI：1.186-2.112；ORsex=1.545，95%CI：1.162-2.055；ORrisk：1.950，95%CI：1.452-2.617)。最为常见的不良反应为骨髓抑制，18.9%的病例骨髓抑制持续了7天以上；3/4级肝功能不良、急性肾损伤、神经系统损伤发生率分别为5%、0.9%、0.8%，无因不良反应死亡病例。女性、中高危、体表面积≤0.69m2以及C44h≥1.0μmol/L为3/4级药物不良反应发生的危险因素（P＜0.05）。剂量调整后MTX清除延迟及不良反应的发生均随着接受HD-MTX化疗的次数的增加而减少。化疗前后血清肌酐值的增长与C44h与C68h值呈正相关，Spearman相关系数分别为0.337、0.318，与不良反应的发生无关。<br>　　结论：CCCG-ALL-2015方案HD-MTX化疗后不良反应整体轻微可控。IR/HR组（MTX5g/m2）是MTX清除延迟及严重不良反应发生的主要危险因素；化疗前后血清肌酐值的增长值可作为MTX浓度的预测指标。<br>　　第二部分大剂量甲氨蝶呤两种剂量调整方案对比及其对儿童急性淋巴细胞白血病预后的影响<br>　　目的：甲氨蝶呤（MTX）药物毒性的发生及严重程度与其暴露时间成正比，剂量调整是减少不良反应发生的重要措施。本部分旨在对比CCCG-ALL-2015方案大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗中两种甲氨蝶呤剂量调整方式在平衡疗效及不良反应方面的优劣，同时分析大剂量甲氨蝶呤治疗对儿童急性淋巴细胞白血病患儿整体预后的影响。<br>　　方法：本部分纳入294名从2015年9月至2020年9月在华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科诊断为急性淋巴细胞白血病并按照CCCG-ALL-2015方案完成HD-MTX化疗（共1172次）的患儿，收集其人口统计学资料、MTX治疗、MTX浓度及相关不良反应等临床资料，对比其前一疗程出现MTX清除延迟后使用传统方案1（固定增减20%）及个体化剂量调整方案2（依据16hMTX浓度结果调整MTX输注）进行剂量调整后MTX清除延迟及不良反应的发生情况，并用Cox回归模型分析了HD-MTX化疗相关因素对无复发生存的影响；统计分析用SPSS25.0统计软件。<br>　　结果：294人的1172次HD-MTX化疗周期中，405例使用了方案1进行剂量调整，118例使用了方案2。与方案1相比，无论是低危组还是中高危组，使用方案2的病例都具有更高的实际MTX剂量和实际/初始MTX剂量比（P＜0.001）；中高危组使用方案2的病例需要的亚叶酸钙解救剂量也更高（P=0.023）。首次接受大剂量甲氨蝶呤化疗的病例分别有35.5%、24.7%的病例出现了MTX清除延迟和严重不良事件。经方案2调整剂量的病例在后续疗程中C44h趋于控制在目标范围之内（0.5-1.0μmol/L），而采用方案1的患者容易出现浓度过低（P＜0.05）。在由方案2进行剂量调整的病例中，需要提前终止MTX输注的病例仅占22.0%，而再次足量使用MTX的病例也仅28.1%的病例再次出现了MTX清除延迟，还有30.2%的病例甚至出现C44h＜0.5μmol/L。除采用方案2的病例更容易出现低钾血症外（P＜0.001），两种方案其他不良反应的发生差异无统计学意义。男性、中高危组、C68h≥0.2μmol/L为复发的危险因素（P＜0.05，ORsex：2.669,ORrisk：2.734,ORC68h：1.561)。C44h、MTX输注剂量、体表面积与无复发生存无显著相关性。<br>　　结论：两种方案均能有效减少MTX清除延迟及严重不良反应发生，但方案2在不显著增加不良反应的前提下保证了更高MTX治疗剂量。首次接受大剂量甲氨蝶呤化疗即应采用方案2进行剂量调整，防止首次化疗后严重不良反应发生。两种方案剂量调整幅度对儿童急性淋巴细胞白血病无复发生存无影响。<br>　　第三部分MTHFR基因多态性对大剂量甲氨蝶呤化疗后甲氨蝶呤清除及不良反应发生的影响<br>　　目的：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢途径的关键酶，有研究表明MTHFR基因多态性与MTX疗效及不良反应的发生有关，但这一研究结果存在争议。本部分旨在探究MTHFRC677T与A1298C基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病HD-MTX化疗后MTX清除及不良反应的影响。<br>　　方法：本部分纳入145名在2015年9月至2020年9月在华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科诊断为急性淋巴细胞白血病的患儿，所有病例均按照CCCG-ALL-2015方案完成了至少一次HD-MTX化疗且完善了MTHFRC677T及A1298C基因多态性检查。收集整理其临床资料，用x2及非参数检验分析各基因型MTX清除及不良反应发生的差异。统计分析用SPSS25.0统计软件。<br>　　结果：纳入的145名患者共完成了576例HD-MTX循环。哈迪-温伯格遗传平衡检验结果显示样本人群该基因频率符合遗传平衡法则，样本具代表性（P＞0.05）。携带MTHFRC677TTT型的病例实际/初始MTX剂量比相对携带CC、CT基因型的病例更高（P＜0.05），且出现低钾血症的风险分别是携带CC、CT基因型的1.369、1.409倍，其他不良反应的发生与MTHFRC677T基因多态性无关（P＞0.05）。携带MTHFRA1298CAC型的病例实际/初始MTX剂量比小于携带AA、CC基因型者，携带AA基因型发生肝脏毒性的风险是携带AC基因型的1.405倍；AA与CC、AC与CC之间肝脏毒性的发生无显著差异；各基因型在骨髓抑制、化疗延迟、急性肾损伤、低钾血症、高钾血症、感染、黏膜炎及神经系统损伤方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。C677T及A1298C各基因型发生MTX清除延迟的差异无统计学意义。<br>　　结论：MTHFRC677T及A1298C多态性与MTX清除延迟及不良反应发生之间存在一定程度的相关性，但并不是一个良好的预测指标，在临床上对HD-MTX化疗的指导意义不大。