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摘要乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤。近年来随着早期诊断和临床治疗策略的不断改进，乳腺癌的5年生存率得到明显提升。但从长远来看，乳腺癌的死亡率仍不容小觑，占女性癌症死亡病例的第二位。乳腺癌相关死亡主要归因于癌症的复发，而复发的首要原因是癌细胞的转移。其中三阴型乳腺癌细胞的转移能力最强，而Luminal A型乳腺癌由于其超高的发病率而具有最多的转移病例。在转移过程中，不同类型的乳腺癌细胞系所涉及的关键基因和通路的改变各不相同。因此，深入研究乳腺癌特别是Luminal A型和三阴型乳腺癌转移相关基因和通路对于预防乳腺癌复发、开发有效治疗方案具有重要意义。<br>　　NFIC是核因子I（NFI）家族的一个转录因子，能调节乳腺的发育和乳汁的分泌。NFIC包含5个亚型。其中NFIC3能抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。NFIC5能作为肿瘤抑制因子抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖。然而，作为最长并且结构最完整的NFIC1，其对乳腺癌转移的作用及相关机制未见报道。由于Luminal A型乳腺癌和三阴型乳腺癌的基因表达以及相关通路的激活和抑制状态各不相同。因此，本研究分别探究了NFIC1对Luminal A型和三阴型乳腺癌转移的影响和相关机制。<br>　　本研究将NFIC1的过表达质粒和siRNA分别转染入MCF7和MDA-MB-231细胞中，Wound healing和Transwell实验结果显示，过表达NFIC1能明显抑制MCF7 和 MDA-MB-231 细胞的迁移和侵袭；敲低 NFIC1 能显著促进 MCF7 和MDA-MB-231细胞的迁移能力和对Matrigel胶的侵袭能力。为了探究NFIC1抑制迁移和侵袭的分子机制，我们在MCF7和MDA-MB-231细胞中分别瞬时过表达NFIC1后，对NFIC1过表达及其对照细胞进行了RNA测序。<br>　　对MCF7细胞测序结果的分析发现，对照组与过表达NFIC1组差异基因主要富集在由干扰素介导的Jak-STAT通路上。随后，我们证实了过表达NFIC1能促进IFNL1、IFNL2/3和IFNB1的表达和分泌，同时也能激活Jak-STAT通路。接下来，我们在过表达 NFIC1 后使用 Jak-STAT 通路抑制剂 Filgotinib 和Ruxolitinib来阻断Jak-STAT通路，发现阻断Jak-STAT通路能逆转NFIC1抑制MCF7 细胞迁移和侵袭的效果。进一步根据测序结果，在过表达 NFIC1 的细胞中分别敲低 Jak-STAT 通路的下游靶基因 MX1、MX2 和 RARRES3，发现敲低MX1和MX2能减弱NFIC1过表达对迁移和侵袭的抑制作用。最后，我们在过表达NFIC1同时分别敲低IFNL1、IFNL2/3和IFNB1，此时Jak-STAT通路受到明显抑制、MX1和MX2的表达显著降低、并且NFIC1抑制迁移和侵袭的作用也遭到削弱。以上结果表明 NFIC1在MCF7 细胞中通过促进 IFNL1、IFNL2、IFNL3和IFNB1的表达激活了Jak-STAT通路，活化的Jak-STAT通路通过上调MX1和MX2的表达来抑制MCF7细胞的迁移和侵袭。<br>　　通过对MDA-MB-231细胞测序结果中差异表达基因的筛选及验证，我们发现 NFIC1 能直接结合在 S100A2 启动子区域从而上调 S100A2 的表达。敲低S100A2能逆转NFIC1对MDA-MB-231细胞迁移和侵袭的抑制效果。随后我们发现过表达NFIC1后MEK和ERK的磷酸化水平受到明显的抑制，敲低S100A2能逆转NFIC1对MEK/ERK通路的抑制状态。进一步，在MDA-MB-231细胞中过表达NFIC1同时敲低S100A2后，使用U0126抑制MEK/ERK通路能解除敲低S100A2对迁移和侵袭的逆转效果。同时，过表达NFIC1上调S100A2后能通过抑制MEK/ERK通路来抑制MDA-MB-231细胞的上皮间充质转化。以上结果表明NFIC1在MDA-MB-231细胞中通过上调S100A2的表达来抑制MEK/ERK通路，进而诱导 MDA-MB-231 细胞由间充质形态转化为上皮形态，最终抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭。<br>　　综上所述，本研究发现了NFIC1对MCF7细胞和MDA-MB-231细胞迁移和侵袭的抑制作用，并进一步揭示了 NFIC1 在两种细胞系中抑制迁移和侵袭的分子机制。即NFIC1通过IFNs介导的Jak-STAT通路抑制MCF7细胞的迁移和侵袭，通过S100A2抑制MEK/ERK通路来抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭。我们的研究为阐明乳腺癌转移的机制提供了新的发现，为乳腺癌治疗手段的开发提供了新的候选靶基因。