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摘要近年来，新型抗真菌药物的缺乏和严重的耐药性导致了真菌感染的高发病率和相关死亡率。然而，现有的抗真菌治疗手段有限导致新药的开发一直很缓慢，因此，寻找耐药率低、副作用少的替代药物仍然是一个重大挑战。天然产物在新药的研发方面具备非常大的潜力，其中生物碱主要作为一类含氮有机化合物，广泛存在于植物和海洋植物中，它们对多种真菌和细菌都表现出了良好的生物活性。本研究以天然产物吴茱萸碱、去氢骆驼蓬碱、fascaplysin为先导结构，设计合成了一系列具有抗菌活性的吲哚类生物碱衍生物，并对其体内外生物活性评价和作用机制探讨，以期得到安全、有效和作用机制明确的抗真菌感染的先导化合物。主要内容包含以下三个部分：<br>　　第一部分：设计、合成了31个吴茱萸碱衍生物，并通过体外抑菌实验测定它们对红色毛癣菌、须癣毛癣菌和白色念珠菌的抗真菌活性，其中化合物A7对上述3种真菌均表现出较强的抗真菌活性，且作用强于酮康唑。为了进一步研究化合物A7的抗真菌效果和机制，我们通过杀菌曲线、XTT实验、电镜实验、RT-PCR实验和转录组分析等证实了化合物A7不仅具有良好的抗真菌活性，还有多个作用靶点。此外，化合物A7还可以在体内可发挥良好的抗真菌作用。<br>　　第二部分：设计、合成了16个去氢骆驼蓬碱衍生物，通过体外抗真菌实验表明，化合物 3c、4d、5a 对白色念珠菌有一定效果，但对另外两株真菌效果较弱。为了拓宽应用范围，我们研究了它们在细菌上的表现。体外抗菌实验表明，部分衍生物与去氢骆驼蓬碱相比，对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌和MRSA有更好的活性，其中最有效的是化合物3c和5a。为了进一步研究，我们绘制了它们的杀菌曲线，并对化合物3c进行了小鼠体内抗菌实验，同样证明了它在体内也具有良好的抗细菌活性，经3c治疗后小鼠的肺中TNF-α，IL-1β，MCP-1和IL-6的分泌水平明显低于未治疗组，与治疗后炎症反应减弱一致。<br>　　第三部分：设计、合成了20个fascaplysin衍生物，并对fascaplysin衍生物进行了体外抗真菌实验。结果表明化合物6e、6f、7e对白色念珠菌有一定抑菌效果，但是效果比较弱。因此我们又通过MIC（最小抑菌浓度实验）测定了目标化合物对5种细菌的抗菌活性，实验结果表明，部分衍生物与fascaplysin相比对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌和MRSA具有较好的抗菌活性，尤其是化合物6e和7e,所以我们进一步绘制了体外杀菌时间曲线，和fascaplysin在相同浓度下对比，化合物6e和7e对金黄色葡萄球菌能够在较短的时间内杀灭。<br>　　综上，我们通过合成了一系列吴茱萸碱、去氢骆驼蓬碱和fascaplysin的衍生物，对其进行进一步的抗菌活性评价，最终发现了化合物A7、3c、6e和7e具有良好的抗菌活性，也为今后对此类化合物的进一步修饰改造提供了研究基础。