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摘要“硅替代策略”是近来颇受关注的一种药物创新研究的新策略，并展现出许多独特的优势。该策略狭义上是指用硅原子替代一个特定的药物分子结构中的碳原子，而广义上则指开发含有硅原子的药物分子等功能小分子实体。这种策略实践的科学基础是，硅在理化性质上既有许多和碳相似之处的地方，也有其自身独有的特质。本论文围绕硅替代策略开展了许多探讨性工作，这些工作不仅体现出硅原子在替代碳原子后所体现的特有性质，也体现了其在药物发现中的潜在的应用价值。<br>　　本论文主要分为四个章节：第一章综述了硅替代策略在药物、小分子催化剂和荧光探针中的应用；第二章主要为sila-(-)-mesembranol的不对称合成及其活性研究；第三章围绕与mesembranol具有相同核心骨架的crinane和dihydrocrinine的硅替代合成展开探索性研究；第四章是对本论文所研究工作的总结。<br>　　论文的第一章分别简述了硅替代策略在药物合成、小分子催化剂以及在荧光探针中的应用。从结构上来看，硅替代主要包含四大类：(1)硅醇对碳醇的替代；(2)硅烷对碳烷的替代；(3)硅醚对碳醚的替代；(4)硅氢对非季碳的替代。对于药物分子，硅替代碳后不仅可以保持原有的生物活性，而且在降低代谢毒性，增加血脑屏障的渗透性等药效方面展现出了诸多优越性。<br>　　论文的第二章是sila-(-)-mesembranol的合成及活性研究。通过对目标化合物的结构特征进行了分析并发现，目标分子的核心骨架是一个sila-cis-8H-indole结构。基于该核心结构，我制定并尝试了五种不同的合成策略：(1)通过RCM反应构建硅代环己烯结构，随后经后续转化得到目标分子；(2)通过双格氏试剂与氯硅烷反应构建硅代环己酮结构，经后续转化得目标分子；(3)通过C-H胺化反应直接构建目标分子的核心骨架sila-cis-8H-indole，随后再经后续转化得目标分子；(4)以本课题组报道的Rh催化的环丁硅烷与非活化炔烃的不对称扩环反应为关键步骤，通过后续转化得到目标分子；(5)在策略四的基础上，将脱羧还原的方式更改为脱醛基后再转化至目标分子。虽然前四种策略均以失败告终，但是通过第五种策略成功地实现了目标化合物sila-(-)-mesembranol的不对称全合成。初步的体内实验显示出了该化合物具有较好的抗抑郁活性。<br>　　论文的第三章是对石蒜科生物碱crinane和dihydrocrinine的硅替代研究。该结构与sila-(-)-mesembranol的核心骨架相同。因此，可按照sila-(-)-mesembranol的合成策略进行合成尝试，但遗憾的是当取代基改变后反应性也出现非常大的差别，通过多番尝试最终以失败告终。<br>　　论文的第四部分对以上的研究工作进行了总结。