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摘要天然产物具有种类多样、结构新颖、生物活性广等特点，是寻找新药最重要的来源之一。据统计，1981-2014年全球批准的新化学实体中，超过60%药物属于天然产物或天然产物衍生物，尤其在抗生素，抗肿瘤药物等研究领域中。2012-2021年，FDA批准新药上市的数量有逐年下降趋势，但天然产物来源的相关药物的批准数量保持稳定。因此，天然产物仍是新药研发的重要来源，为发现具有开发价值的创新性药物打开一条大门。<br>　　查尔酮类化合物是许多药用植物的主要活性成分，广泛分布于各种蔬菜、水果、茶等植物中，比如明日叶、胀果甘草、树胡椒、芹菜等。然而，从植物中提取分离出来的天然化合物存在结构复杂、手性中心数量多、分离提纯困难、难以满足现代天然产物新药研发的需求等缺点。鉴于查尔酮结构简单，易于合成、芳香环上有大量可取代的氢，广泛地用作发现新药的有效模板。本论文基于拼合设计原理得到先导化合物A7，依据先导化合物结构设计合成了A、B、C三系列2,4,6-三甲氧查尔酮衍生物，并进行抗菌和抗肿瘤活性筛选，反向分子对接预测作用靶点研究。研究内容主要如下：<br>　　（1）2,4,6-三甲氧查尔酮衍生物的设计合成<br>　　本课题组前期围绕间苯三酚设计合成了大量衍生物，发现丁酰基间苯三酚类化合物具有较好抗菌和抗肿瘤活性。然而间苯三酚上的酚羟基很容易在体内被代谢清除，对羟基进行甲基化保护可以减慢体内代谢速度，并且能够增强活性。鉴于1-(2,4,6-三甲氧基苯基)丁-1-酮与查尔酮骨架具有一定的相似性，本课题将两个分子进行拼合，同时围绕拼合得到的先导化合物进行构效关系探索、骨架跃迁以及空间探索设计合成了一系列结构新颖的查尔酮衍生物。并预测了化合物吸收，分布，代谢，排泄（ADME）相关性质，用高效液相检测合成化合物纯度均达到97%以上。<br>　　（2）2,4,6-三甲氧查尔酮衍生物抗菌活性研究<br>　　通过微量肉汤稀释法测定A、B、C三系列化合物对四种革兰阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌），两种革兰阴性菌（大肠杆菌和铜绿假单胞菌）的抗菌活性。研究结果表明，化合物对革兰阴性菌基本没有抑制作用，部分化合物对革兰阳性菌有抑制作用。<br>　　（3）2,4,6-三甲氧查尔酮衍生物抗肿瘤活性研究<br>　　通过MTT细胞毒性实验筛选A、B、C三系列化合物对四种肿瘤细胞的（肝癌细胞，HepG-2；非小细胞肺癌细胞，A-549；乳腺癌细胞，MCF-7；宫颈癌细胞，Hela）的抑制作用。研究结果显示，该类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，并且大部分化合物抗肿瘤活性强于阳性对照5-Fu，其中化合物B3对Hela细胞（IC50=3.204μM）和MCF-7细胞的抑制作用最强（IC50=3.849μM），是阳性对照的10倍。选取代表性化合物B1-B4、B10、B14-B16研究对正常肝细胞的毒性，在一定浓度范围内，化合物对正常细胞的毒性较小。化合物B3对Hela和MCF-7细胞药效与时间相关实验、划痕实验、细胞克隆实验证明了化合物B3能有效抑制肿瘤细胞的迁移和增值。化合物B3对Hela细胞凋亡影响研究发现其有促进肿瘤细胞凋亡作用。<br>　　（4）反向分子对接预测可能作用靶点<br>　　本研究选择化合物B1-B4、B10、B16作为小分子配体，选取20种与肿瘤生长和生存至关重要的蛋白作为受体进行分子对接研究，对接分数，三维和二维相互作用模式显示6个小分子配体与CDK1具有较强相互作用，并且完全占据蛋白口袋。因此，我们预测该类化合作用靶点可能是一种周期蛋白依赖性激酶CDK1，作用机制可能与细胞的凋亡相关。