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摘要目的：糖尿病（Diabetes）是影响全球人民健康的代谢性疾病，其中糖尿病心肌病（Diabeticcardiomyopathy，DCM）是糖尿病的主要并发症之一[1-2]，心肌纤维化为其主要的病理特征。心肌纤维化的主要效应细胞为心脏成纤维细胞（CardiacFibroblasts，CFs），持续的血糖升高可导致心脏成纤维细胞被高度激活[3]。在心脏成纤维细胞膜表面分布多种离子通道[4-5]，其中内向整流钾通道（InwardlyrectifyingK+channel）Kir2.1的主要作用是维持细胞膜的静息电位，它与一系列的疾病有关：包括糖尿病视网膜病变、心肌梗死、心肌缺血再灌注性心律失常等。然而，Kir2.1对糖尿病心肌病大鼠心肌纤维化的作用及机制研究尚不明确。<br>　　方法：在体实验：采用6周龄的雄性SD大鼠随机分为四组，每组12只，分别为：正常组（Control组）、糖尿病心肌病组（DCM组）、糖尿病心肌病+扎考必利组（DCM+Zacopride组）、扎考必利组（Zacopride组）。在造模12周过程中，分别记录各组大鼠的血糖和体重变化。通过观察各组大鼠心脏形态变化以及利用超声心动图检测各组大鼠心室结构改变、组织学染色检测各组大鼠心肌炎症浸润及心肌纤维化严重程度、免疫组化和Westernblot实验方法检测纤维化相关蛋白表达变化。离体实验：（1）以混合酶消化法进行原代分离培养SD乳鼠心脏成纤维细胞，利用Vimentin（成纤维细胞标记物）和α-SMA（肌成纤维细胞标记物）对分离的细胞进行鉴定；（2）用高糖（HG，25mmol/L）干预CFs24h建立DCM心肌纤维化模型，采用Westernblot和免疫荧光法检测CFs中Kir2.1及纤维化相关蛋白α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ的蛋白表达变化，并利用全细胞膜片钳技术检测心脏成纤维细胞膜表面内向电流变化。（3）在HG诱导的心肌纤维化模型上给予Zacopride（1μmol/L）预处理30min。利用Westernblot和免疫荧光法检测CFs中Kir2.1、α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达变化，在机制研究中利用钙探针检测各组心脏成纤维细胞内钙离子浓度的改变以及Westernblot法检测TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3通路蛋白表达的变化。<br>　　结果：在体实验结果显示：与DCM组相比，给予Kir2.1选择性激动剂Zacopride后，大鼠左室收缩内径（Leftventricularsystolicdiameter，LVIDs）、舒张期内径（Leftventriculardiastolicdiameter，LVIDd）均明显降低（Plt;0.05），射血分数（Leftventricularejectionfraction，LVEF）和左室短轴缩短率（Leftventricularfractionalshortening，LVFS）显著升高（Plt;0.05），心肌间质纤维化蛋白表达量降低，形态学观察可见细胞断裂、坏死程度明显减轻，胶原纤维沉积面积减少，提示Zacopride可改善DCM诱导的心室结构以及纤维化程度。离体实验结果显示：高糖诱导心肌纤维化模型上伴随Kir2.1内向电流减少、蛋白表达降低，通过预处理Zacopride可抑制纤维化相关蛋白α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ的表达；另外，进一步研究发现Zacopride能够减少心脏成纤维细胞内钙离子浓度并抑制TGF-β1、p-Smad2/3（Plt;0.05）的蛋白表达，从而减轻高糖诱导的心肌纤维化。<br>　　结论：Kir2.1选择性激动剂Zacopride对糖尿病心肌病大鼠心肌纤维化具有抑制作用，机制可能与抑制心脏成纤维细胞内Ca2+超载和TGF-β1/Smads信号通路、下调心脏成纤维细胞的α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ的蛋白表达有关。