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合并非瓣膜房颤的心源性脑栓塞患者3个月不良功能结局及死亡预测模型的建立和验证

摘要目的:心源性脑栓塞(Cardiogeniccerebralembolism,CCE)是缺血性卒中(Ischemicstroke,IS)最常见的亚型之一,本研究旨在开发合并非瓣膜房颤(Non-valveatrialfibrillation,NVAF)的CCE患者3个月不良功能结局以及3个月死亡的预测模型(Predictionmodel),并进行内部验证及外部验证。<br>  方法:本研究为回顾性分析,开发队列最终纳入2016年1月至2020年12月在苏州市第九人民医院神经内科住院治疗的合并NVAF的CCE患者730例;时段外部验证集来自2021年1月至2021年7月在苏州市第九人民医院神经内科住院治疗的63例合并NVAF的CCE患者;地域外部验证集来自2019年1月至2020年12月在常熟市第一人民医院神经内科住院治疗的118例合并NVAF的CCE患者。收集患者年龄、性别、入院时国立卫生院脑卒中量表评分(NationalInstitutionofHealthStrokeScale,NIHSS)、入院首次血压(Bloodpressure,BP)及心室率、B型利钠肽(Brainnatriureticpeptide,BNP)、C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、血肌酐(Creatinine,Cr)、D-二聚体(D-Dimerpolymers,D2)、肌钙蛋白I(Cardiactroponin,cTn-I)、低密度脂蛋白胆固醇(Lowdensitylipoprotein,LDL)、左房内径(Leftatrialdiameter,LAD)、左室收缩末内径(Leftventricularendsystolicdiameter,LVDs)、左室舒张末内径(Leftventricularenddiastolicdiameter,LVDd)、室间隔厚度(Interventricularseptalthickness,IVST),左室射血分数(Leftventricularejectionfraction,LVEF),左房体积(Leftatrialvolumn,LAV)、CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分以及出院时抗栓方案(Dischargewithantithromboticmedicine)等临床资料。采用多重插补法进行缺失值填补。结局采用3个月改良Rankin量表(ModifiedRankinScale,mRS评分)进行评价,不良功能结局定义为:mRS>2分,死亡患者mRS=6分。采用LASSO(Leastabsoluteshrinkageandselectionoperator,LASSO)回归构建模型进行变量筛选,采用多因素逻辑回归(Logisticregression)构建预测模型,采用自助法(Bootstrap)进行模型内部验证(N=100),并通过外部验证集进行模型的外部验证,综合评估模型效果。模型评价包括绘制受试者工作特征曲线(Receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC)与校准曲线(Calibrationcurve)来评价模型区分度(Discrimination)与校准度(Calibration),绘制患者临床决策曲线(Decisioncurveanalysis,DCA)评价患者取得净获益(Netbenefit)的概率范围,将最终模型开发为网页计算器方便临床应用。<br>  结果:开发队列、时段验证队列和地域验证队列3个月不良功能结局发生率为58.8%(429/730)、36.5%(23/63)、33.9%(40/118)。通过LASSO回归筛选后,最终纳入入院NIHSS评分、年龄、BNP、CRP、D-二聚体、出院抗栓方案6个变量,开发3个月不良功能结局预测模型——N-ABCD2模型[N-入院NIHSS评分;A-年龄(Age);B-BNP;C-CRP;D-D-二聚体;D-出院时抗栓方案(Dischargewithantithromboticmedicine)]。模型赤池信息量准则(Akaikeinformationcriterion,AIC)=637.98。开发队列的曲线下的面积(Areaundercurve,AUC)为0.878[95%可信区间(Confidenceinterval,CI):0.854~0.902],内部验证C指数(C-index)为0.874;时段外部验证集ROCAUC为0.839(95%CI:0.744~0.934),地域外部验证集ROCAUC为0.918(95%CI:0.857~0.979)。模型在开发队列与验证集中均有良好校准度,且不同分析集患者均能取得净获益,验证集在0~0.7的概率范围能取得净获益。<br>  开发队列、时段验证队列和地域验证队列3个月死亡结局发生率为22.9%(167/730)、9.5%(6/63)、5.9%(7/118),经LASSO回归筛选后,入院NIHSS评分、LVDs、年龄、BNP、CRP、血肌酐、D-二聚体、出院抗栓方案8个变量进入开发3个月死亡功能结局预测模型——NLVs-ABC2D2模型[N-入院NIHSS评分;LVs-左室收缩末内径;A-年龄(Age);B-BNP;C-CRP;C-血肌酐;D-D-二聚体;D-出院时抗栓方案(Dischargewithantithromboticmedicine)]。模型AIC=440。开发队列AUC=0.927(0.908~0.946),具有较高的区分度;Brier=0.092,具有较好外推性。Bootstrap重抽样法(100次)内部验证结果示模型AUC为0.920,模型开发过程稳定。但是由于时段外部验证集3个月死亡发生率为9.5%(6/63),地域外部验证集随访3个月仅有7例患者死亡(5.9%),均显著低于开发队列的22.9%。由于验证集发生的事件数太少,无法评价模型的区分度、校准度与DCA。<br>  结论:1、N-ABCD2模型(预测NVAF相关的CCE患者3个月不良预后)包括6个预测因子:N-入院NIHSS评分,A-年龄,B-B型利钠肽,C-C反应蛋白,D-D-二聚体,D-出院时抗栓方案。2、NLVs-ABC2D2模型(预测NVAF相关的CCE患者3个月死亡)包括8个预测因子:N-入院NIHSS评分,LVs-左室收缩末内径,A-年龄,B-B型利钠肽,C-C反应蛋白,C-血肌酐,D-D-二聚体,D-出院时抗栓方案。3、N-ABCD2模型能较好的预测合并非瓣膜房颤的CCE患者3个月功能预后,NLVs-ABC2D2模型能较好的预测合并非瓣膜房颤的CCE患者3个月死亡,两个模型预测能力强,借助模型能早期识别3个月不良预后及死亡人群,模型中预测变量简单易获得,便于临床推广应用。

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