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摘要研究目的：<br>　　了解高低海拔地区人群的骨密度分布特点，探讨海拔与骨密度之间的关联，评估肠道菌群、膳食及体力活动在海拔与骨密度关系中的潜在中介作用，比较高低海拔地区不同骨密度人群肠道菌群的差异，为高低海拔人群骨质疏松精准防控策略的制定提供支撑材料。<br>　　研究内容：<br>　　第一部分 高低海拔地区人群骨密度及相关指标差异分析<br>　　第二部分 高低海拔地区人群膳食评分及体力活动与骨密度的关系<br>　　第三部分 高低海拔地区人群肠道菌群与骨密度关系初探<br>　　第四部分 高低海拔地区不同骨密度组肠道菌群差异研究<br>　　研究结果：<br>　　第一部分 高低海拔地区人群骨密度及相关指标差异分析<br>　　1. 本研究共纳入56213名人群，其中低海拔人群为48097名，高海拔人群为8116名，高低海拔地区的人群在性别、年龄、BMI、教育程度及家庭年收入等多种因素方面存在显著性差异（P＜0.05），通过对多种协变量进行调整，发现高海拔人群低QUI风险更高（β:-0.193 SD, 95%CI:-0.220,-0.166, P＜0.05）。在海拔与QUI分层分析中发现，高海拔暴露对男性、年龄大于65岁、超重或肥胖人群、吸烟以及饮酒者骨密度的不利影响更大。结果提示，应重点关注高海拔老年男性骨质疏松问题。<br>　　2. 与低海拔人群相比，高海拔人群骨质疏松的患病率更高为8.86%。另外，高海拔人群罹患高原病的风险更高，在高原红细胞增多症、高原心脏病和混合性慢性高原病以及睡眠呼吸暂停低通气综合征患病率方面显著高于低海拔人群（P＜0.01），并且在中风、心脏类疾病、消化类疾病、关节炎类疾病等10多种疾病的患病率方面也高于低海拔人群（P＜0.01）；而低海拔人群在高血压、高血脂、慢性支气管炎/肺气肿等7种疾病患病率方面高于高海拔人群（P＜0.01）；另外，通过对代谢综合征与骨密度相关性的研究发现，患有代谢综合征的人群低骨密度的风险较高（β:-0.077 SD, 95%CI:-0.102,-0.051, P＜0.001）。以上结果提示，高海拔人群的健康状况有待改善，可能对骨密度产生不利影响，高海拔人群健康问题值得关注。<br>　　3. 绝经对女性骨密度的不利影响较大，并且高海拔已绝经女性的骨密度显著低于低海拔已绝经女性的骨密度（63.57±15.71 vs. 66.25±12.86），差异有统计学意义（P＜0.001），提示高海拔人群绝经期女性的骨健康问题较为严重。<br>　　第二部分 高低海拔地区人群膳食评分及体力活动与骨密度的关系<br>　　1. 对纳入的56213人群进行膳食评分及体力活动研究，通过对两个海拔地区不同食物组每周摄入量进行比较，发现两个海拔人群膳食结构差异很大，高海拔组在碳水化合物类食物、红肉及制品、乳制品和植物油摄入方面显著高于低海拔人群，而低海拔组在家禽及制品、水产及海鲜产品、蛋类及制品、新鲜蔬菜、新鲜水果、豆制品和酒精摄入量方面高于高海拔组，差异均具有统计学意义（P＜0.001）；与《中国居民膳食指南（2016）》食物组的推荐量相比，两个海拔组人群均有饮食失衡现象；低海拔组替代地中海膳食得分更高（ 25.0 vs.22.0, P＜0.001）；在体力活动分析中发现，低海拔人群总体力活动及业余锻炼时间高于高海拔人群（P＜0.001）。<br>　　2. 调整年龄、性别、BMI、教育程度、吸烟、饮酒、能量摄入及维生素D摄入等协变量后，在相关性分析中发现海拔与替代地中海膳食得分、新鲜蔬菜、新鲜蔬菜amp;水果、水产及海鲜产品摄入量及总体力活动呈负相关，而与业余体育锻炼时间呈正相关；新鲜蔬菜、新鲜蔬菜amp;水果、水产及海鲜产品以及总体力活动与QUI均呈正相关，差异均有统计学意义（P＜0.001），而替代地中海膳食得分和业余体育锻炼时间与QUI的相关性分析未见统计学差异。<br>　　3. 中介分析发现新鲜蔬菜、新鲜蔬菜amp;水果、水产及海鲜产品和总体力活动在海拔与QUI的关联中有显著的中介作用，中介占比分别为9.40%、7.78%、8.64%和16.25%。上述结果提示，高海拔对骨密度的不利影响可以部分通过膳食及体力活动进行解释。<br>　　第三部分 高低海拔地区人群肠道菌群与骨密度关系初探<br>　　1. 本部分共纳入1384名研究对象的粪便，对两地肠道菌群及代谢产物与骨密度的关系进行研究。在1384人群中也发现暴露于高海拔后QUI具有下降风险（β:-0.185 SD, 95%CI:-0.360,-0.010, P＜0.05），关联分析发现海拔与Shannon指数、ACE指数、Chao1指数和Simpson指数呈正相关，Shannon指数与QUI也呈正相关，而ACE指数、Chao1指数和Simpson指数与QUI的相关性无统计学意义，这四种多样性指数在海拔与QUI关联之间未发现有明显的中介作用；海拔与链状杆菌属（Catenibacterium）丰度呈正相关 ，链状杆菌属丰度与QUI呈显著负相关（-0.080 SD, 95%CI:-0.317,-0.023, P＜0.001），中介分析发现链状杆菌属在高海拔对骨密度不利影响占总效应25.20%，其余99种菌属未见中介效应。<br>　　2. SCFAs在两个海拔组粪便中的含量有差异，乙酸、丙酸和丁酸在两个海拔组的粪便中含量均较高，低海拔组乙酸、丁酸以及总SCFAs含量显著高于高海拔地区，这可能与低海拔组富含产生SCFAs的菌属有关；异丁酸、异戊酸、戊酸以及己酸在两个海拔组含量均较低，高海拔组这四种SCFAs的含量高于低海拔组（P＜0.05）。<br>　　以上结果提示，可通过调节肠道菌群改善骨密度。<br>　　第四部分 高低海拔地区不同骨密度组肠道菌群差异研究<br>　　1. 为寻找高低海拔地区人群不同骨密度组潜在生物标志物，本部分尽可能排除对肠道菌群和骨密度产生混杂影响的标本，共纳入640名被调查者粪便标本，用于分析高低海拔地区不同骨密度组肠道菌群的差异，其中高海拔不同骨密度组Shannon指数高于相应低海拔组Shannon指数，差异有统计学意义（P＜0.05），结果提示高海拔地区肠道菌群物种多样性更高，而相同海拔地区不同骨密度组的Shannon指数、Simpson指数、Chao1指数和ACE指数差异不明显，不同海拔组相同骨密度组后三种多样性指数也未见差异。另外，在β多样性分析中发现，相同骨密度不同海拔组的肠道菌群结构差异显著（P＜0.01）；低海拔不同骨密度组的肠道菌群结构可明显区分（P＜0.01），而高海拔组不同骨密度组肠道菌群结构较相似（P=0.484）。<br>　　2. 对肠道菌群门水平进行分析发现，相对丰度较高的6个菌门包括厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、未分类某菌门等，高海拔不同骨密度组这6个菌门未见差异；而低海拔骨质减少组梭杆菌门和未分类菌门相对丰度高于骨量正常组，厚壁菌门丰度低于骨量正常组，差异有统计学意义（ P＜0.05 ）；拟杆菌门和变形菌门在不同海拔相同骨密度组有显著差异（P＜0.001）。<br>　　3. 通过秩和检验和LEfSe对肠道菌群的重要菌属进行分析，在高海拔组骨量正常组的优势菌属和差异菌属共包括拟杆菌属、柯林斯氏菌属、厚壁菌门某属、乳杆菌属、Clostridium_sensu_stricto、瘤胃球菌科某属、普氏菌属、阿克曼菌属；高海拔组骨质减少组的优势菌属和差异菌属共包括普氏菌属、Clostridium_sensu_stricto、乳杆菌属、罗斯氏菌属、放线菌属、链球菌属、霍尔德曼氏菌属和鲸杆菌属等；低海拔骨量正常组的优势菌属和差异菌属共包括：普拉梭杆菌属、瘤胃球菌科某属、毛螺菌属、Clostridium_IV、布劳特氏菌属、罗斯氏菌、罗姆布茨菌、粪球菌、芽殖菌属和真杆菌属；低海拔骨质减少组的优势菌属和差异菌属共包括：埃希氏菌属/志贺氏菌属、罗姆布茨菌、消化链球菌科某属、毛螺菌属、Clostridium_XVⅢ、变形菌门某属和未分类某菌属、链球菌属和放线菌属。高低海拔地区不同骨密度的优势菌属及差异菌属不相同， LEfSe结果提示链球菌属和放线菌属作为两个海拔地区骨质减少组（尤其是高海拔人群）肠道菌群生物标志物。<br>　　4. 两个海拔地区的饮食结构有显著差异，在菌属与食物组相关性分析中发现，不同食物组会富集不同的菌属，新鲜水果、新鲜蔬菜、红肉等食物组与多种菌属有关联，通过饮食方式的改变可以调整肠道菌群的结构。<br>　　以上结果进一步提示，通过调节高海拔人群肠道菌群结构可以改善骨健康。<br>　　研究结论：<br>　　尽管高海拔地区日照充足，但本研究通过对大人群资料研究发现，与低海拔人群相比，暴露于高海拔的人群低骨密度和罹患骨质疏松风险更高，高海拔绝经期女性骨密度下降较为显著；另外，高海拔人群健康状况有待改善、膳食结构存在失衡情况、总体力活动偏低，需要加强对高海拔人群健康干预；中介分析提示，肠道菌群、膳食及体力可部分解释高海拔对骨密度产生的负向效应，其中链状杆菌属的中介效应显著；我们还发现低海拔人群肠道菌群代谢产物总SCFAs、乙酸和丁酸含量显著高于高海拔人群，为骨密度的保护因素；高海拔不同骨密度组间肠道菌群结构相似而低海拔不同骨密度组肠道菌群结构差异较大；另外，相同骨密度不同海拔组的肠道菌群结构差异显著，组内的优势菌属和差异菌具有成为生物标志物的潜力，链球菌属和放线菌属可作骨质减少组生物标志物。本研究提示，可通过调节肠道菌群、改善膳食及适当增加体力提高高海拔人群骨密度。