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摘要目的：<br>　　建立并验证特拉万星生理药动学（physiologicallybasedpharmacokinetic,PBPK）模型，设计其在肾功能不全肥胖的医院获得性肺炎（hospital-acquiredpneumonia,HAP）患者中的定量给药方案，为临床个体化给药提供参考。<br>　　方法：<br>　　1.收集特拉万星的基本理化性质参数、生物药剂学参数及临床药动学（pharmacokinetics,PK）数据。<br>　　2.确定各器官/组织类型，并根据血流动力学连接各器官，建立人体PBPK模型框架。<br>　　3.应用GastroPlusTM软件模拟特拉万星在健康成人、肾功能不全成人及肾功能正常肥胖成人中的PK曲线。根据模拟结果和实测血药浓度-时间曲线拟合情况，PK参数预测值与实测值的倍数误差评估模型。<br>　　4.应用健康成人PBPK模型预测HAP患者特拉万星的PK；纳入肾功能不全相关病理生理参数变化和肥胖相关的生理参数变化，预测特拉万星在肾功能不全肥胖HAP患者中的PK变化。<br>　　5.PBPK模型结合蒙特卡洛模拟（MonteCarlosimulations,MCS）进行药效学（pharmacodynamics,PD）评价：评估24小时游离血药浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（24-hunboundareaundertheconcentration-timecurve-to-minimuminhibitoryconcentrationratio,fAUC0-24/MIC）的达标概率和累积响应百分率；计算AUC0-24≥763mg·h/L的概率评估肾毒性发生的风险。最后确定肾功能不全肥胖HAP患者的给药方案。<br>　　结果：<br>　　1.模型预测的血药浓度-时间曲线与实测血药浓度-时间曲线拟合良好，且预测的PK参数与实测值的倍数误差在1.5倍以内。<br>　　2.轻度、中度、重度肾功能不全和终末期肾病肥胖HAP患者的特拉万星从0到无穷大时间的血药浓度-时间曲线下面积（areaundertheconcentration-timecurvefromtimezeroextrapolatedtoinfinity,AUC0-inf）分别是肾功能正常肥胖HAP患者的1.07倍、1.23倍、1.41倍和1.57倍。<br>　　3.PD评估表明：2种剂量给药方案（基于1000mg和750mg的剂量调整方案）与FDA推荐的基于总体重的给药方案达到了相同的PK/PD靶值；此外，基于750mg的剂量调整方案发生肾毒性的概率最低，几乎为0％。<br>　　4.肾功能不全肥胖HAP患者，应避免使用基于总体重的给药方案，剂量调整方案具体为：正常肾功能肥胖HAP患者和轻度肾功能不全肥胖HAP患者750mgq24h，中度肾功能不全肥胖HAP患者610mgq24h，重度肾功能不全肥胖HAP患者530mgq24h，终末期肾病肥胖HAP患者480mgq24h。<br>　　结论：<br>　　1.建立的特拉万星在健康人、肾功能不全、肾功能正常肥胖人群中的PBPK模型基本准确可靠，可外推至肾功能不全肥胖HAP患者。<br>　　2.将PBPK模型与MCS相结合，可用于设计不同肾功能状态肥胖HAP患者特拉万星剂量调整方案：基于750mg的剂量调整方案有效且肾毒性发生风险小。