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PDE4D在肝缺血再灌注中的作用及干预研究

摘要目的:观察磷酸二酯酶phosphodiesterase4D(PDE4D)在肝缺血再灌注损伤(Hepaticischemia-reperfusioninjury,HIRI)中的作用及其分子机制,为HIRI的预防与治疗提供可能的新靶点。<br>  方法:建立小鼠体内肝缺血再灌注损伤模型和体外肝细胞缺氧/复氧模型,检测肝细胞PDE4D表达水平。在缺氧/复氧肝细胞分别过表达和敲低PDE4D进行细胞功能获得和丧失实验,采用蛋白质免疫印迹、TUNEL、线粒体膜电位检测以及DCFH-DA荧光法检测肝细胞细胞凋亡以及氧化应激损伤;观察PDE4抑制剂Roflumilast对肝缺血再灌注和肝细胞缺氧/复氧后PDE4D表达水平及对氧化应激和凋亡损伤的影响。采用免疫荧光以及蛋白印迹检测YAP在缺氧/复氧肝细胞的定位及表达水平;观察YAP抑制剂Verteporfin在PDE4D调控肝缺血再灌注损伤中的作用。<br>  结果:肝缺血再灌注和肝细胞缺氧/复氧后PDE4D表达水平显著增加。过表达PDE4D加重肝细胞缺氧/复氧后细胞凋亡和氧化应激损伤;而抑制PDE4D可减少缺氧/复氧肝细胞的活性氧产生,降低线粒体膜电位,明显改善细胞凋亡。PDE4抑制剂Roflumilast可改善肝缺血再灌注小鼠肝脏功能,减少肝脏损伤面积以及细胞凋亡和氧化应激损伤。抑制PDE4D可促进缺氧/复氧肝细胞Yes-associatedprotein(YAP)核易位以及表达水平增加,其对缺氧/复氧肝细胞的保护作用可被YAP抑制剂Verteporfin阻断。<br>  结论:PDE4D参与肝缺血再灌注损伤的发生发展,抑制PDE4D可通过激活YAP信号通路保护肝缺血再灌注诱导的细胞凋亡以及氧化应激损伤。PDE4D是预防与治疗肝缺血再灌注损伤的潜在靶点。

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