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抑制HK2活性调控树突状细胞功能延长同种异体小鼠心脏移植存活时间

摘要目的:排斥反应是影响心脏移植术后移植物长期存活的关键因素,目前免疫抑制剂是术后抗排斥的主要选择,也的确为术后移植物长期存活提供了重要保障,但是免疫抑制剂的持续使用也给机体带来了相当大的副作用,寻找到一条即能抑制排斥反应,又能减小副作用,延长心脏移植存活时间的道路是器官移植研究者不断追求的目标。树突状细胞(Dendritic Cell,DC)作为功能最强大的抗原提呈细胞,在移植排斥反应中发挥着巨大的作用,抑制DC功能,诱导DC向免疫耐受方向分化,减弱DC对T细胞和B细胞的激活能力,对心脏移植术后抗排斥反应极为重要。己糖激酶2(Hexokinase2,HK2)作为糖酵解途径的关键酶,调控着细胞的能量代谢,本研究试图通过抑制DC的HK2活性,影响DC能量代谢,诱导DC向免疫耐受型转化,从而延长同种异体小鼠心脏移植存活时间。<br>  方法:通过HK2抑制剂3-溴丙酮酸盐(3-Bromopyruvate,3-BrPA)体外抑制细胞因子诱导BALB/C小鼠骨髓DC分化,流式细胞学技术检测DC表面成熟度相关标志表达和细胞因子分泌能力。将骨髓来源的BALB/C小鼠DC用3-BrPA处理后与C57BL/6小鼠脾脏T细胞按1:10混合培养,建立同种异体急性排斥反应模型,流式细胞学技术检测T细胞的增殖和活化能力。体内实验中,BALB/C小鼠作为供体,将其心脏移植到C57BL/6小鼠腹腔,建立同种异体小鼠心脏移植模型,实验组给与腹腔注射3-BrPA,观察小鼠移植心脏存活时间,绘制小鼠心脏移植生存曲线,并取材移植物做免疫组化和HE染色观察炎症浸和心肌损伤情况。<br>  结果:体外实验结果提示,3-BrPA抑制DC的HK2表达后,DC分化成熟度降低,抑制炎性细胞因子分泌能力增强。3-BrPA处理后的DC抗原提呈能力下降,对T细胞激活和增殖能力减弱。体内实验表明,腹腔注射3-BrPA后小鼠心脏移植存活时间增加,移植物炎症反应减弱,心肌损伤较轻,DC浸润减少。<br>  结论:抑制DC的HK2后,DC能量代谢发生改变,分化成熟过程受到影响,使DC向耐受性DC方向分化,减弱其抗原提呈能力,T细胞增殖和激活被抑制,减轻小鼠心脏移植炎症反应,延长小鼠心脏移植存活时间,从DC能量代谢的角度抑制心脏移植排斥反应,为心脏移植术后抗排斥反应提供了新的思路。

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