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摘要细胞内活性氧是细胞代谢过程中产生的具有高度氧化活性的一类小分子群，即是代谢活动的副产品，也是维持细胞生命活动不可或缺的信号分子。然而过高的ROS也是导致癌症的重要元凶。生命体通过控制细胞中的ROS的产生以及通过抗氧化系统消除ROS来维护细胞中的氧化还原稳态的平衡。细胞氧化还原稳态的失衡与许多疾病密切相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症和自身免疫疾病、糖尿病、衰老和癌症等。<br>　　细胞中氧化还原稳态的维持需要经过复杂而紧密的调控过程，其中 Nrf1 和Nrf2是调节抗氧化反应的关键转录因子。Nrf1和Nrf2同属于CNC-bZIP家族成员，均能与sMaf或其他bZIP家族蛋白形成异源二聚体, 结合到目标启动子区抗氧化和/或亲电反应元件(AREs/EpREs)上激活下游基因表达。由此，Nrf1和Nrf2参与细胞中的多项生物学过程，包括抗氧化、炎症、细胞增殖、蛋白质稳态、衰老、DNA损伤修复和细胞代谢等。目前, 已知 Nrf2 能够通过调节谷胱甘肽、硫氧还蛋白和 NADPH 这三大抗氧化分子的生物合成、利用和再生发挥抗氧化和细胞保护功能。Nrf1同样能够参与上述过程，但是由于研究力度不足，致使目前对Nrf1体系的功能和机制仍然知之甚少。同时，对于Nrf1和Nrf2在氧化还原稳态维持过程中如何进行分工和协调也不明确。<br>　　本文通过探究Nrf1在维持氧化还原稳态中发挥的功能得出了以下结果：<br>　　① HepG2细胞中敲除Nrf1和Nrf2均会改变细胞中的氧化还原稳态从而导致细胞中ROS水平上升，其中Nrf2的敲除会导致细胞中抗氧化基因的下调，这也是其导致ROS升高的原因；而Nrf1敲除后由于Nrf2蛋白水平的激增会提升细胞中的抗氧化基因的表达，但是升高的抗氧化基因表达并没有降低细胞中的ROS水平，相对于Nrf2敲除细胞Nrf1敲除后会导致更高的ROS水平和氧化损伤。<br>　　② Nrf1敲除会导致细胞的线粒体出现损伤、线粒体复合体亚基表达下调、线粒体数目降低同时线粒体中的嵴数目减少，同时细胞中控制线粒体分裂的相关基因下调。<br>　　③ Nrf1 敲除后调控细胞呼吸与线粒体发生的相关转录因子 PGC1α、αPalNRF1、GABPαNRF2、TFAM 等基因表达下调，进一步研究发现 PGC1α、αPalNRF1、GABPαNRF2受到Nrf1和Nrf2的调控，但是Nrf1居于更核心的地位，Nrf2蛋白水平的上升不能够补偿Nrf1的缺失带来的相关基因表达下调。<br>　　④ Nrf1 敲除细胞中细胞的抗氧化能力以及对线粒体损伤的适应能力提高，但是Nrf2 升高导致的糖酵解水平上升在提高线粒体受损后的 ATP 的产生能力的同时也增加了受损的线粒体的压力增加了细胞中了 ROS 的产生，而抑制糖酵解水平可以减少细胞中的ROS水平。<br>　　⑤ Nrf1敲除后升高的Nrf2蛋白通过miR-195和miR-497抑制了线粒体中UCP2的表达从而增加了细胞中ROS的产生，通过恢复UCP2的表达可以减少细胞中ROS的产生。<br>　　⑥ Nrf1的缺失抑制了线粒体应激对线粒体功能的修复，同时Nrf1缺失导致的ROS的激烈增加激活了细胞中癌症相关通路如PI3K/AKT、MAPK、HIF1α、NFκB、AP-1等，同时抑制了抑癌基因P53和PTEN的表达。<br>　　⑦ 位于内质网膜上的去泛素化酶USP19能够通过Nrf1去泛素化而挽救Nrf1免遭蛋白酶体降解，延长Nrf1半衰期、增加其转录活力。<br>　　⑧ USP19 能通过 Nrf1 影响蛋白酶体亚基的表达从而影响细胞中的蛋白质稳态，反过来Nrf1和Nrf2能够转录激活USP19的表达。<br>　　综上所述，肿瘤细胞中Nrf1在维护氧化还原稳态和蛋白质稳态与质控上发挥着核心的关键作用，还作为一个桥梁在联系内质网和线粒体之间发挥着重要的相互作用。