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摘要盐酸特拉万星（TelavancinHydrochloride）是万古霉素的脂糖肽衍生物，是第一个半合成糖肽抗生素。目前，国内尚无该产品的进口制剂和国产制剂销售。因此，积极推动其在国内的上市具有重要的意义。一方面可减轻我国患者用药的经济压力、降低治疗成本，改善其生活质量，另一方面可以填补该药在国内的市场空白。根据化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求，进行产品开发，以研制出与参比制剂质量相当的产品，研究内容包括：<br>　　（1）采用高效液相色谱法测定有关物质、含量，项目包括有关物质1（杂质B、C、D、E、M、单杂、杂质和）、有关物质2（杂质A、K）、含量测定。通过对上述方法进行方法验证，确认上述方法适用于产品的检测。性状、鉴别、酸度、水分、复溶时间等其他等项目参照现行版药典凡例和附录收载的方法。<br>　　（2）开展处方前研究。根据相关指导原则，优先选择在美国上市销售的VIBATIV（规格250mg）作为参比制剂。其被FDA橙皮书列为参考目录药物（RLD）参比制剂，处方明确，采用冷冻干燥工艺制备。原料药、辅料和包材均符合注射给药途径，安全性高，符合中国药典和国家药包材标准要求。结合参比制剂在FDA、EMEA等网站的文献信息和多批样品理化性质的测定结果，最终确认开发目标（QTPP），同VIBATIV一致。<br>　　（3）参考参比制剂处方组成、文献信息结合盐酸特拉万星原料药性质和冻干制剂产品特点，进行处方组成研究。确认处方中HP-β-CD、注射用水用量、中间产品pH控制范围。当HP-β-CD:API大于2时，盐酸特拉万星能够溶解完全。结合参比制剂处方组成，选择HP-β-CD:API比例为10:1。不同用量的注射用水10g~15g，对产品的外观、复溶时间、溶液澄清度与颜色、酸度和水分无明显影响。考虑到产品装量和缩短冻干周期，确定注射用水用量10g。控制中间产品pH范围4.3~4.7，产品各项指标符合要求，稳定性良好。<br>　　（4）生产工艺开发研究的主要内容包括：配制工艺研究、过滤材质相容性研究、冻干工艺优化。溶液2~8℃放置12h，质量稳定，结合生产工艺特点，确定配制过程中控制药液温度2~8℃，加入主药到进箱冻干开始在12h内完成。药液与PVDF膜相容性良好。冻干工艺：预冻板层温度快速降温至-30±5℃；一次升华：板层温度以10℃/h的升温速率升高至10℃，真空度0.250±0.050mbar；解析干燥阶段：板层温度以5℃/h的升温速率升高至15℃维持2小时，待样品温度接近板层温度时，停止真空控制，继续保温干燥。做压力升高试验，当△P＜0.010mbar/min时，干燥结束。<br>　　（5）对自制制剂与参比制剂进行质量特性对比研究，各项指标的测定结果与参比制剂基本一致，杂质谱基本相同。表明自制制剂与参比制剂间质量相同，临床可替代。影响因素研究结果表明自制制剂温度敏感，高温条件易发生降解生成杂质M。自制制剂应低温保存。在考察至加速6个月过程中，有关物质有增加，主要降解产物为杂质M、但增幅低于标准规定限度，总杂增幅主要由杂质M引起，无新增的未知降解杂质出现。在长期6个月考察过程中，各考察项目与初始结果相比均无明显变化，批间无明显差异。