检索历史 清除

摘要化疗在恶性肿瘤的综合治疗中占主导地位，但化疗药物在肿瘤治疗过程中所引起的全身性毒副作用严重限制了其临床使用。纳米技术的出现为抗肿瘤药物设计提供了新思路，通过靶向性修饰，将药物有针对性地递送到病变组织，提高治疗效果并减少对正常组织的毒副作用。我们对杯芳烃超分子自组装及介孔二氧化硅纳米颗粒这两种靶向载药系统进行了研究。具体研究结果如下：<br>　　1.葡萄糖转运蛋白（GLUT1）靶向型杯芳烃纳米载药体系：杯芳烃（Calixarene，CA）介导的超分子药物递送系统，一般是利用其疏水性空腔，通过主客体识别装载小分子药物，我们选择了简单的单糖取代杯[4]芳烃，在其对称的位置分别修饰单糖基团和香豆素荧光基团，其中单糖结构用以靶向肿瘤高表达糖分子转运蛋白GLUT1的沃伯格效应，荧光团提供肿瘤诊断及靶向机理研究功能。利用该体系与聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）进行共组装，成功制备了同时具有靶向抗肿瘤和荧光示踪功能，且载药率更高的纳米药物递送系统，实现了小分子药物多西他赛的靶向递送。<br>　　2.介孔纳米硅（Mesoporoussilicananoparticles，MSN）蛋白降解抗肿瘤体系：设计并制备了以介孔二氧化硅纳米颗粒为载体的靶向药物递送系统，引入了蛋白降解靶向嵌合体（ProteolysisTargetingChimeras，PROTAC）的新药设计理念。将MSN表面修饰了小分子配体来那度胺，用于招募E3泛素连接酶受体cereblon（CRBN）及其与泛素连接酶CUL4A和架构蛋白DDB1组成的E3泛素连接酶复合物CRBN/DDB1/CUL4A。在MSN介孔中负载了肿瘤细胞凋亡基因BCL-2的靶向抑制剂药物ABT-199，用于招募靶蛋白BCL-2，该纳米载药颗粒可同时招募E3泛素连接酶和目标靶蛋白。在细胞水平实现了ABT-199抗癌活性的有效提升。课题通过靶蛋白降解作用评价，初步验证了该纳米硅蛋白降解设计理念的可行性，为进一步开展体内药理学及相关靶向机理研究奠定了基础。<br>　　综上，我们选取了两种常见的药物递送系统开展研究，分别构建了新型抗肿瘤药物靶向递送体系。课题通过对单糖杯[4]芳烃与PEG共组装纳米载药体系的作用机理研究，阐明和揭示了单糖杯[4]芳烃靶向肿瘤沃伯格效应的分子机制。基于PROTAC理念设计和制备的介孔二氧化硅蛋白降解靶向抗肿瘤体系，为设计与开发新型靶向药物递送体系提供了技术方案和理论基础。