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食管鳞状细胞癌预后相关基因与细胞通讯分析

摘要目的:利用 GEO 和 TCGA 数据库筛选食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的预后基因,并通过细胞通讯分析了解肿瘤微环境中细胞连接方式,为 ESCC 患者预后预测、靶向治疗和肿瘤转移机制研究提供理论基础。<br>  方法:(1)从基因表达综合数据库(GEO)中检索并下载人食管鳞状细胞癌基因表达谱芯片数据集GSE17351、GSE20347、GSE38129、GSE77861作为训练队列,采用排序法和批次矫正法分别进行差异分析。运用“venn”图以获得交集差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),并通过富集分析了解DEGs参与的生物过程和功能。将STRING数据库蛋白质-蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction, PPI)关系文件导入采用Cytoscape软件中进行可视化,并使用CytoHubba插件识别关键基因。GSE23400数据集和Kaplan-Meier plotter数据库用于表达和生存分析验证。从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中下载ESCC患者的RNA测序数据和临床信息对 GEO 数据集获得的关键基因进行单变量和多变量 Cox 回归分析以确定预后相关基因建立风险评分(risk-score)模型,并对模型进行评估。并构建结合临床病理学特征和 risk-score 的列线图和校准曲线。使用基因集富集分析(gene set enrichment analyses,GSEA)模型基因和risk-score主要参与的KEGG通路。(2)运用CIBERSORT算法估算计TCGA队列所有样本中浸润免疫细胞的相对丰度。使用Spearman相关性分析探讨6种平台免疫细胞丰度与risk-score之间的相关性,并通过TIMER数据库分析模型基因与免疫细胞间的浸润关系。使用“estimate”R 包分析肿瘤免疫微环境在高低风险组间的差异,同时采用单样本基因集富集分析( single-sample gene set enrichment analyses,ssGSEA)两组间的免疫细胞浸润和免疫相关途径差异。从TCGA数据库中下载ESCC患者的maf突变数据绘制基因突变图谱,以探索高低风险群体之间的基因突变特征。使用“pRRophetic”R包分析20种化疗药物在不同风险群体中的IC50值差异。(3)通过t-分布领域嵌入算法和“SingleR”R包进行细胞注释,并采用“cellchat”R包进行细胞通讯分析。<br>  结果:(1)排序法和批次矫正法分别鉴定出878、810个差异表达基因,“Venn”图取交集得到558个共同差异表达基因。构建PPI网络去除无相互作用的分离基因后得到 239 个节点和 1019 条边的网络图, Cytohubba从中共鉴定出18个关键基因。GSE23400数据集的表达验证表明,18个基因在ESCC和正常食管组织间的表达水平存在差异且均在ESCC组织中上调表达;Kaplan-Meier plotter数据库生存验证结果显示12个基因与ESCC患者的预后显著相关。单变量和Lasso-、Cox回归分析鉴定出BUB1BASPM作为构建ESCC患者risk-score预后模型的最佳特征。生存分析结果表明低风险组患者的OS更高,预后模型的1年、3年和5年的ROC曲线下面积分别为0.688、0.715和0.714,多变量Cox回归分析结果表明risk-score预后模型可作为独立预后因子,结合临床特征和风险评分的1年ROC曲线下面积:risk-score为0.688、年龄为0.588、性别为0.546、分级为0.567、T分期为0.564、N分期为0.579、M分期为0.538表明risk-score预后模型具有良好的准确性。列线图校准曲线表明列线图具有良好的稳定性。(2)免疫细胞浸润结果表明T细胞滤泡辅助细胞和CD8+T细胞浸润水平高度正相关,巨噬细胞M0与调节性T细胞浸润水平高度负相关。TIMER数据库分析结果显示BUB1B基因表达水平与中性粒细胞、树突状细胞浸润水平负相关,ASPM基因表达水平与树突状细胞浸润水平负相关。Spearman相关性分析结果显示,大多数免疫细胞与risk-score正相关。ssGSEA分析结果显示显示3种免疫细胞和1种免疫相关途径在高低风险组间存在差异。免疫微环境分析表明免疫评分(ImmuneScore)在高风险组中更高。体细胞突变分析结果显示高低风险组中肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)存在差异,且高风险组突变频率高于低风险组ESCC患者。药物敏感性分析结果表明, 12种药物的IC50值在高低风险组间存在差异。(3)ESCC组织中共鉴定出 8 个细胞亚群,上皮细胞、内皮细胞、B细胞、组织细胞、T细胞、平滑肌细胞、神经细胞、单核细胞。通过分析受体-配体对和细胞-细胞相互作用获得 MIF 信号通路在细胞通讯中发挥重要作用。<br>  结论:BUB1B和ASPM可能参与ESCC的肿瘤发生,并显示出在ESCC早期诊断中作为分子生物标志物的潜力,MIF信号通路可能对ESCC细胞间信号传递发挥重要作用,本研究有助于阐明 ESCC 的分子机制,并促进ESCC 的早期诊断和靶点治疗。

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