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摘要恶性肿瘤通常由机体某一组织细胞异常增殖引起，并通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部位形成潜在的转移瘤。传统治疗化疗作为一种全身、系统性治疗策略，依然是肿瘤的主要治疗方法，但因缺乏肿瘤特异性对正常组织产生不可避免的毒副作用。此外，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中存在的众多免疫抑制细胞（如促肿瘤的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）），有助于肿瘤细胞增殖和转移，使化疗疗效不理想。因此，开发新型化疗策略，实现化疗药物在肿瘤部位富集的同时还能重塑TAMs逆转免疫抑制性TME，对提高肿瘤治愈率具有重要意义。其关键技术是设计合适载体同时高效负载、递送化疗药物和TME调控治疗剂至肿瘤组织，并在TME中响应性（如ROS、pH、氧化还原响应）释放。<br>　　报道显示，化疗药物甲氨蝶呤（MTX）通过阻止DNA复制诱导细胞凋亡，还可以促进细胞分泌相关炎症因子如白介素-6（IL-6），逆转免疫抑制性TME；纳米金颗粒（AuNPs）除可以实现CT成像外，还通过类似脂多糖作用机制激活p65，进而促TAMs向抗肿瘤的M1型转型。众多纳米载体中，纳米凝胶（NGs）是一种由高分子聚合物交联而成的三维纳米球，具有良好的药物负载能力和形变性以及交联剂响应特定环境解离等特点，近年来在药物递送领域备受青睐。基于此，我们设计了一种共负载MTX和AuNPs的聚N-乙烯基己内酰胺（PVCL）纳米凝胶（NGs）（MTX/Au@PVCLNGs），用于肿瘤模型重塑TAMs介导的增强肿瘤化疗。<br>　　首先以N-乙烯基己内酰胺（VCL）为主要单体，乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯（AAEM）为次要单体，合成了活性氧响应型PVCLNGs，并以此为纳米反应器。通过原位固定AuNPs，物理吸附MTX，生成MTX/Au@PVCLNGs。材料物化性能表征结果显示，该杂化纳米凝胶平均粒径大小为158.6nm，形貌结构呈现圆球形。该杂化凝胶表现出良好的X射线衰减特性，可用于CT造影（Au浓度为50mM时，CT值可达到374.54HU）。体外实验结果显示，MTX/Au@PVCLNGs能诱导细胞发生凋亡（凋亡率为39%），并促进TAMs从M2表型复极化为M1表型（M1/M2=4.2）。在体内实验中，MTX/Au@PVCLNGs表现出良好的抗肿瘤特性。通过免疫荧光切片观察到M1巨噬细胞标记物（一氧化氮合成酶）表达增加，M2巨噬细胞标记物（精氨酸酶1）表达减少，说明该MTX/Au@PVCLNGs在体内也能够实现TAMs复极化。<br>　　综上所述，本论文设计的响应型MTX/Au@PVCLNGs平台可以通过重塑TAMs免疫调控增强肿瘤化疗。本论文的研究结果为开发肿瘤新型高效治疗纳米平台提供新思路。