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摘要目的：<br>　　探讨人参精氨酸双糖苷（Arginyl-fructosyl-glucose,AFG）改善糖尿病小鼠胰岛素抵抗的作用，并基于网络药理学和分子对接技术寻找AFG的作用靶点，阐明AFG通过抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammaliantargetofrapamycincomplexes1，mTORC1）进而调控胰岛素受体底物1（insulinreceptorsubsteate1），IRS1的Ser636/Tyr612磷酸化的平衡改善胰岛素抵抗的分子作用机制。<br>　　方法：<br>　　第一部分：通过系统评价与Meta分析探索人参氨基糖类物质对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响。检索PubMed、Embase、WebofScience、中国知网（CNKI）、VIP信息中文期刊服务平台（VIP）和万方数据知识服务平台（Wanfang），查找人参非皂苷成分氨基糖类物质治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的相关研究，检索时间均为建库至2023年1月31日。根据PRISMA报告流程对纳入的研究进行系统评价和Meta分析。<br>　　第二部分：基于动物实验探讨AFG治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的作用及机制1.构建8周高脂喂养的C57BL/6J小鼠作为2型糖尿病早期模型，采用2月龄db/db小鼠作为糖尿病中晚期模型，给予AFG治疗4周后检测小鼠的体重、空腹血糖（FBG）、口服糖耐量（OGTT）、胰岛素耐量（ITT）、血脂、胰岛素分泌量、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、各脂肪组织质体比，检测肝脏与胰岛HE染色，检测骨骼肌胰岛素信号通路蛋白p-AKT/AKT及膜GLUT4表达水平。<br>　　2.基于网络药理学检索AFG的作用靶点以及胰岛素抵抗疾病（IR）靶点集，获得AFG治疗IR的潜在作用靶点，建立蛋白互作网络并筛选核心作用靶点和信号通路。采用SailVina软件进行分子对接，分析并比较AFG在雷帕霉素-mTORC1分子对接位点的结合力，并对AFG-mTORC1对接动态进行分子动力学模拟。<br>　　3.采用免疫印迹法检测早期、中晚期2型糖尿病胰岛素抵抗小鼠骨骼肌p-mTOR/mTOR水平改变，检测IRS1Ser636/Tyr612位点磷酸化蛋白表达水平。<br>　　结果：<br>　　第一部分：通过系统评价与Meta分析探索人参氨基糖类物质对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响。结果显示，人参氨基糖类物质治疗后2型糖尿病胰岛素抵抗模型动物的空腹血糖（P＜0.00001）、胰岛素抵抗指数（P=0.02）、总胆固醇（P=0.008）、甘油三酯（P=0.007）、丙二醛（P=0.004）、肿瘤坏死因子-α（P=0.006）水平均显著降低，超氧化物歧化酶（P=0.003）和谷胱甘肽（P=0.006）水平显著升高。提示人参氨基糖类物质具有改善2型糖尿病胰岛素抵抗的潜力。<br>　　第二部分：基于动物实验探讨AFG治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的作用及机制。1.AFG治疗显著降低2型糖尿病早期模型小鼠的空腹血糖（FBG）(P＜0.05)、总胆固醇TC（P＜0.01）、甘油三酯（TG）(P＜0.05)及低密度脂蛋白（LDL-C）(P＜0.05)水平，增加高密度脂蛋白HDL-C(P＜0.01)水平，降低OGTT（P＜0.05）与ITT（P＜0.01）曲线下面积，降低胰岛素分泌量（P＜0.001）及HOMA-IR（P＜0.0001），但对脂肪组织质体比无明显影响；胰岛组织HE染色结果显示，与对照组相比，模型组无明显器质性变化；而模型组肝脏HE染色显示轻微水肿，AFG可以明显改善肝脏水肿情况。同时，AFG可显著升高骨骼肌胰岛素信号通路蛋白p-AKT/AKT（P＜0.001）和膜GLUT4（P＜0.01）蛋白表达水平。在糖尿病中晚期模型db/db小鼠中，血液生化及病理指标变化与糖尿病早期模型小鼠基本一致。AFG治疗显著降低db/db糖尿病中晚期模型小鼠的FBG（P＜0.001）、TC（P＜0.01）、TG（P＜0.001）与LDL-C（P＜0.05）水平，增加HDL-C（P＜0.001)水平，OGTT（P＜0.05）与ITT（P＜0.01）曲线下面积减小，胰岛素分泌量（P＜0.01）与HOMA-IR（P＜0.01）均显著降低，脂肪组织质体比无明显改变，但HE染色显示在db/db小鼠中胰岛与肝脏组织均有明显损伤，AFG可以改善db/db小鼠胰岛及肝脏损伤状态。同时，AFG可增加骨骼肌胰岛素信号通路蛋白p-AKT/AKT（P＜0.001）和膜GLUT4（P＜0.0001）蛋白表达水平。<br>　　2.网络药理学筛选获得胰岛素抵抗和AFG具有潜在的结合位点237个。分子对接分析显示AFG可结合雷帕霉素和mTORC1的结合位点，分子动力学模拟结果显示AFG和mTORC1存在稳定结合，提示AFG可能通过mTORC1发挥作用。<br>　　3.免疫印迹分析结果显示，与对照组相比，糖尿病早期模型组小鼠骨骼肌中，p-mTOR/mTOR(P＜0.001)与p-IRS1(Ser636)/IRS1（P＜0.05）蛋白表达量明显增加，p-IRS1(Tyr612)/IRS1蛋白表达量则显著降低（P＜0.0001）；与模型组相比，AFG治疗后，p-mTOR/mTOR（P＜0.01）与p-IRS1（Ser636）/IRS1（P＜0.001）蛋白表达量显著降低，而p-IRS1（Tyr612）/IRS1蛋白表达量升高（P＜0.0001）。在糖尿病中晚期模型db/db小鼠中，与对照组db/m小鼠相比，db/db小鼠的p-mTOR/mTOR(P＜0.0001)与p-IRS1(Ser636)/IRS1（P＜0.0001)蛋白表达量显著增加，p-IRS1(Tyr612)/IRS1（P＜0.001）蛋白表达量则显著降低；与模型组比较，给予AFG治疗后，p-mTOR/mTOR（P＜0.0001）与p-IRS1（Ser636）/IRS1（P＜0.001）蛋白表达量降低，p-IRS1（Tyr612）/IRS1（P＜0.0001）蛋白表达量升高，mTOR-IRS通路蛋白变化趋势与糖尿病早期模型小鼠基本一致。<br>　　结论：<br>　　1.人参精氨酸双糖苷AFG能够改善2型糖尿病小鼠早期和中晚期的胰岛素抵抗状态；<br>　　2.AFG可能是通过抑制mTORC1进而调控IRS1的Ser636/Tyr612磷酸化的平衡改善胰岛素信号通路，从而改善2型糖尿病小鼠早期和中晚期的胰岛素抵抗状态。