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Lp-PLA2对家兔胰岛素抵抗以及脂质代谢表型的影响

摘要《美国医学会杂志》最新报道显示,2013年—2018年我国糖尿病患病率从10.9%增加到12.4%,糖尿病前期患病率也在增高,并于2018年达到38.1%。Ⅱ型糖尿病常伴随着高血糖、胰岛素抵抗(IR)等症状,并会增加中风、心脏病、肾脏衰竭的风险。除了遗传因素外,高热量饮食和缺乏运动导致的肥胖症是Ⅱ型糖尿病的重要诱因。既往临床研究报道了IR患者的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平出现升高,但Lp-PLA2在IR发生发展中的影响和作用机制尚不明确,有必要进一步探索。<br>  首先,我们通过高脂饮食(HFD)诱导家兔产生IR,并在诱导过程中监测相关代谢指标的变化,以检测使用家兔作为实验对象探究Lp-PLA2对IR影响的可行性。结果显示,HFD诱导8周后,与基础饮食(ND)组相比,HFD组家兔增重明显,并且出现IR(表现为空腹血糖和空腹胰岛素水平的升高以及胰岛素耐量和糖耐量水平受损)。此外,脂代谢紊乱常伴随IR发生。血脂监测结果显示,HFD组家兔血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著升高。与IR患者Lp-PLA2水平升高表型相类似,HFD组家兔血浆中的Lp-PLA2活性显著升高。此外,家兔的三个主要脂肪库,即附睾脂肪组织(eWAT)、腹股沟脂肪组织(iWAT)以及肾周脂肪组织(pWAT)中的Lp-PLA2表达水平均显著提高。<br>  随后,我们以Lp-PLA2基因敲除(KO)兔为研究载体,探索Lp-PLA2缺失对IR的影响。结果显示,在HFD诱导20周后,Lp-PLA2缺失有效缓解了家兔因营养过剩引发的IR和糖耐量受损情况。进一步的胰腺组织学检测结果显示,Lp-PLA2缺失显著抑制了HFD诱导引发的胰岛代偿性增生,胰岛素代偿性分泌等胰腺病理表型。此外,与对照组相比,KO组家兔肝脏和胰腺组织中的异位脂质沉积明显减少,这有助于维持全身的胰岛素敏感性。<br>  接下来,我们对HFD诱导下Lp-PLA2缺失改善胰岛素敏感性的相关机制进行深入探索。考虑到脂肪组织作为调节机体能量平衡的中心代谢器官,是参与肥胖及其IR的核心组分,我们对家兔的三个脂肪库进行了系统性检测。结果显示,在HFD诱导期间,KO组家兔的体重增量明显下降,但各个脂肪库与体重的重量比却不受Lp-PLA2缺失影响。值得注意的是,在ND条件下,WT和KO兔脂肪细胞的大小无显著性差异,但Lp-PLA2缺失显著降低了HFD条件下脂肪细胞的大小,尤其在pWAT中;此外,Lp-PLA2缺失还显著降低了白色脂肪组织中(WAT)炎症细胞的浸润。这些现象提示,Lp-PLA2影响了营养过剩时期家兔的脂肪组织重塑方式。<br>  越来越多的研究显示,肥胖状态下脂肪组织的重塑方式是影响机体胰岛素敏感性与代谢健康的关键。营养过剩情况下,WAT的增生式扩张(分化形成新脂肪细胞)可有效缓解肥胖带来的负面影响;相反,WAT的肥大式扩张(原脂肪细胞体积的增大)则会引起脂肪组织炎症、功能障碍和IR等。我们的检测结果显示,Lp-PLA2缺失不同程度地降低了三种脂肪库中主要的炎性因子和趋化因子转录水平。此外,Lp-PLA2缺失显著提高了WAT中脂肪分化关键基因的表达。与对照组相比,KO组家兔内脏脂肪中调节脂肪细胞分化的核心基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和转录因子—CCAAT增强子结合蛋白α(CEBPA)的表达水平显著升高。作为胰岛素信号通路的远端效应分子,葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的mRNA和蛋白水平在HFD后出现了显著下降,而Lp-PLA2缺失则有效缓解这一现象。最后,为了进一步确定Lp-PLA2调节脂肪分化的能力,我们在3T3-L1前脂肪细胞上进行了验证。结果显示,Lp-PLA2抑制剂Darapladib能够增强3T3-L1成脂分化和糖摄取的能力。<br>  综上,本实验以HFD诱导的IR家兔模型为研究载体,首次确定了Lp-PLA2能够以“因”的方式调节血糖稳态和胰岛素敏感性。进一步的研究显示,Lp-PLA2缺失在HFD诱导下促进了脂肪组织健康型扩张,降低了WAT炎症,减轻了WAT功能障碍。因此,在肥胖状态下,Lp-PLA2是一种有效的脂肪生成抑制因子,有望成为肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点。

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