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摘要药物发现一直是药物研发漫长价值链的核心部分之一，而药物发现也经历着深刻的演变，各种新方法、新技术层出不穷。尽管如此，合成化学仍然是药物研发的关键因素。在过去几十年里，几位科学家因发明了突破性的合成方法而获得了诺贝尔奖，而这些突破性的方法广泛影响着多个领域。同时，它们也为药物化学的研究开辟了新的方向。合成化学在历史上一直是新药发现的重要工具，新的合成方法可以加快药物分子的合成速度，拓展药物分子的化学空间。尽管合成化学取得了诸多进展，但由于一些合成方法存在苛刻的反应条件，官能团兼容性差，污染环境等缺点以及其它的客观因素（金钱、时间等）而使得药物研发过程中过分依赖几种经典的反应，分子的设计速度和广度仍然受到限制。因此，发展温和绿色，经济高效并且有利于药物发现的合成方法是必要且迫切的。<br>　　本论文首先概述了合成化学对于药物发现的重要作用以及代表性的氮杂环和含磷药物分子，详细总结了有关基于芳烃C-N键和基于H-亚磷酸酯C-P键构建的研究进展（第一章）。基于前人的研究基础并针对目前方法的不足和局限性，本论文分别发展了一种温和条件下构筑C-N键（第二章）和C-P键（第三章）的方法，基于这些方法构建了“结构多样性”和“类药性”的分子库，并从中筛选出了具有潜在生物活性的先导分子，为新型抗癌和抗菌活性分子的发现提供了一个新的契机。<br>　　在 C-N 键的构建当中，鉴于吲哚及唑类结构在药物化学中的突出地位，本论文发展了一种简单、高效的次氯酸钠介导的吲哚与唑类的交叉偶联策略。该方法操作简便，条件温和，底物范围广，在较短时间内就能实现吲哚与唑类两种优势骨架的模块化偶联。特别是，通过调节底物的类型，就可以实现不同产物的多样性合成以及小分子药物（奥希替尼、佐米曲普坦）和多肽的后期修饰。通过对构建的新型 2-唑基吲哚衍生物化合物库进行初步活性评价，筛选出以 3,3-二氯-2-唑基吲哚衍生物为代表的活性先导化合物，其中对A549和NCI-H1975细胞表现出良好的抗增殖能力，IC50分别为4.76 μM和1.17 μM。同时，对金黄色葡萄球菌也具有良好的抗菌活性（MIC=2.0 μg/mL）。<br>　　在 C-P 键的构建方法中，本论文基于脱氢丙氨酸与五价有机磷试剂的Michael加成反应，实现含磷非天然氨基酸的合成以及多肽的磷酸化修饰。该方法操作简便，底物廉价易得，化学选择性好，以优秀的产率就可以获得多种膦酸酯寡肽。此外，鉴于磷元素独特的性质，本论文通过将膦酸酯基团引入到抗菌短肽当中，筛选出具有较强广谱抗菌活性的膦酸酯抗菌肽。相较于母肽，膦酸酯抗菌肽对于革兰氏阴性菌的抗菌活性提高了2-8倍，对于革兰氏阳性菌的抗菌活性基本保持不变，对于真菌的抗菌活性也有所提升。这种方法为含磷多肽的构建及新型膦酸酯抗菌肽的研发提供一种新的思路和方法。<br>　　最后，论文总结了上述研究现阶段取得的成果并根据发展趋势对后期研究做了进一步展望。