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摘要心力衰竭（HF）是各种心血管疾病发展的终末阶段，也是心血管疾病患者主要的死亡原因之一。据统计全球约有6430万人患有HF。心脏重塑是HF发生发展的核心环节之一。钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用，并且可降低HF患者的死亡率和再住院率（无论是否合并有糖尿病）。SGLT2抑制剂治疗HF的临床试验取得了显著进展，然而对于 SGLT2 抑制剂改善 HF的具体作用机制及是否对心脏发挥直接作用仍缺乏认识。SGLT2抑制剂作为一类非常有前景的治疗HF的药物，进一步明确其作用机制，不仅有助于我们对 SGLT2 抑制剂药理学的理解，还有助于开辟新的治疗领域和策略。<br>　　目的:1. 明确 SGLT2 抑制剂改善心脏重塑的作用，同时行转录组测序（RNA-seq），以进一步明确其可能的作用机制。<br>　　2. 探讨自噬在SGLT2抑制剂改善心脏重塑作用中的调控机制。<br>　　3. 揭示SGLT2抑制剂调控自噬改善心脏重塑的分子机制。<br>　　方法:1. 构建主动脉缩窄（TAC）诱导的心脏重塑动物模型。采用小动物超声、苏木精-伊红染色、天狼星红染色、免疫荧光染色及RT-qPCR，明确SGLT2抑制剂达格列净（DAPA）改善心脏重塑的作用；同时行RNA-seq，明确其可能的机制。<br>　　2. 采用Ang II刺激H9C2细胞和原代心肌细胞（NVRMs）诱导的心肌细胞肥大和细胞外基质（ECM）沉积模型。行RT-qPCR、Western blot、免疫荧光、双荧光标记 LC3B 的质粒转染心肌细胞，同时采用自噬抑制剂 3-MA 及 SIRT1特异性抑制剂EX527明确自噬及SIRT1/PGC-1α信号通路在SGLT2抑制剂DAPA改善心肌细胞肥大和ECM分泌中的作用及机制。<br>　　3. 构建心肌梗死（MI）诱导的心脏重塑动物模型。行小动物超声、苏木素-伊红染色、Masson染色、免疫荧光、免疫组化、ELISA、RT-qPCR及Western blot，同时采用SIRT1特异性抑制剂EX527进一步明确自噬及SIRT1/PGC-1α信号通路在SGLT2抑制剂DAPA改善心脏重塑中的作用及机制。<br>　　4. 统计学分析及作图采用GraphPad Prism 9.4 软件。Plt;0.05表示差异具有统计学意义。<br>　　结果:1. DAPA可改善TAC术后小鼠的左室功能、心脏肥厚及心脏纤维化。RNA-seq提示：DAPA主要参与脂分解代谢、糖异生等能量代谢的过程，同时对溶酶体及自噬体产生影响，主要的相关通路为SIRT1/PGC-1α信号通路。<br>　　2. 体内实验表明 DAPA 恢复 TAC 术后的自噬流。体外实验发现： DAPA改善AngⅡ 诱导的心肌细胞肥大和ECM分泌，同时可改善AngⅡ 诱导的心肌细胞自噬流降低，自噬抑制剂3-MA逆转了 DAPA 促进自噬、改善心肌细胞肥大和ECM分泌的作用。<br>　　3. TAC 诱导的心脏重塑模型表明：DAPA 激活 TAC 术后小鼠心脏 SIRT1/PGC-1α 信号通路。体外实验表明：DAPA 预处理促进了 H9C2 细胞 SIRT1 和PGC-1α蛋白的表达； SIRT1特异性抑制剂EX527逆转了DAPA促进SIRT1和PGC-1α蛋白表达的作用，同时逆转了DAPA促进自噬、改善心肌细胞肥大和ECM分泌的作用。MI诱导的心脏重塑动物模型表明：DAPA通过SIRT1/PGC-1α信号通路调节自噬改善MI后大鼠的心功能、心脏纤维瘢痕的形成及MI边缘区心肌细胞肥大。<br>　　结论:1. SGLT2抑制剂DAPA可改善TAC术后小鼠的左室功能和心脏重塑。对心脏组织行RNA-seq提示DAPA主要参与脂分解代谢、糖异生等能量代谢的过程，同时对溶酶体及自噬体产生影响，主要的相关通路为SIRT1/PGC-1α信号通路。<br>　　2. SGLT2 抑制剂 DAPA 通过恢复自噬流改善 TAC 术后小鼠的心脏重塑和AngⅡ 诱导的心肌细胞肥大和ECM的分泌。且DAPA主要作用于自噬体的形成阶段而促进自噬。<br>　　3. SGLT2抑制剂 DAPA可通过SIRT1/PGC-1α信号通路调节自噬进而改善TAC术后小鼠及MI术后大鼠的心脏重塑。<br>　　总之，TAC或MI诱导的心脏重塑中自噬流和SIRT1/PGC1-α通路受到抑制。SGLT2抑制剂DAPA可激活SIRT1/PGC-1α信号通路促进自噬体的形成，恢复自噬流，从而改善心脏重塑。