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摘要背景：多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是一种常见的生殖内分泌代谢性疾病，主要以高雄激素血症、持续无排卵和卵巢多囊样改变为基本特征，是育龄期女性发生不孕症的常见病因。环境内分泌干扰物是人们日常生活中广泛接触到的一类环境污染物，长期接触可通过多种途径进入人体并扰乱机体正常激素稳态系统的调节，严重威胁着人体的健康。目前针对环境内分泌干扰物中较为常见的双酚A（bisphenola，BPA）、邻苯二甲酸酯（phthalates，PAEs）和全氟化合物（per-andpolyfluoroalkylsubstances，PFAS）的暴露与PCOS发生风险之间的联系尚存争议。因此，本研究首先通过Meta分析，对BPA、PAEs和PFAS暴露与PCOS的相关性进行系统综述；再基于网络药理学和分子对接的方法，进一步探讨化合物BPA暴露在PCOS发病过程中的潜在作用机制。<br>　　第一章：BPA、PAEs、PFAS暴露与PCOS相关性的Meta分析<br>　　目的：系统评价BPA、PAEs及PFAS暴露与PCOS的相关性。<br>　　方法：在线检索中英文数据库：中国知网、维普、万方、PubMed、Embase、WebofScience、MEDLINE及TheCochranceLibrary，搜集已发表的关于BPA、PAEs和PFAS暴露与PCOS相关性的研究，检索时间为各数据库自建库至2022年12月1日。依照制定的纳入和排除标准进行文献筛选，对纳入的研究进行文献质量评价和相关数据资料的提取。选择Stata15.0和RevMan5.3软件进行Meta分析。<br>　　结果：<br>　　1．本研究共纳入18篇文献，均为病例对照研究，其中研究BPA与PCOS相关性的文献有11篇；研究PAEs与PCOS相关性的文献有3篇；研究PFAS与PCOS相关性的文献有2篇；同时研究BPA、PAEs与PCOS发病相关的文献有2篇。<br>　　2．化合物BPA的暴露水平在PCOS组和对照组之间具有显著的统计学意义[SMD＝1.35，95%CI（0.91，1.79），P＜0.001]；亚组分析进一步提示在亚洲和欧洲人群中，BPA的暴露均与PCOS的发病相关（P＜0.001）；此外，在年龄较老[SMD＝0.99，95%CI（0.58，1.39），P＜0.001]、BMI较低[SMD＝1.6，95%CI（0.99，2.22），P＜0.001]的人群中，BPA的暴露与PCOS的发生显著相关，表明BPA暴露与PCOS发病的相关程度可能与所处的年龄段和体重的变化有关。<br>　　3．化合物PAEs的暴露水平在PCOS组与对照组之间无统计学差异[SMD＝0.08，95%Cl（?0.17，0.34），P＝0.53]；但在对国家和检测方法进行亚组分析时，在中国的研究中，PAEs的暴露水平在PCOS组和对照组之间的差异具有统计学意义[SMD＝0.31，95%CI（0.03，0.60），P＝0.03]；当采用以LC-MS/MS或GC-MS作为检测手段时，PAEs是引起PCOS发病的危险因素[SMD＝0.49，95%CI（0.30，0.68），P＜0.001]。<br>　　4．PFAS类代谢物包括全氟辛烷磺酸[SMD＝0.32，95%Cl（?0.16，0.80），P＝0.187]、全氟辛酸[SMD＝?0.12，95%Cl（?0.30，0.05），P＝0.17]、全氟已烷磺酸[SMD＝0.18，95%Cl（?0.001，0.36），P＝0.052]及全氟壬酸[SMD＝0.08，95%Cl（?0.10，0.26），P＝0.361]均与PCOS的发病无显著相关性，但亚组分析提示在英国人群中[SMD＝0.57，95%Cl（0.21，0.94），P＝0.002]和以卵泡液为生物样本[SMD＝0.54，95%Cl（0.02，1.06），P＝0.04]时，全氟辛烷磺酸的暴露与PCOS的发病之间具有相关性。<br>　　结论：化合物BPA的暴露是引起PCOS发生发展的重要环境因素；PAEs与PCOS之间的关联因人群的限制和化合物类型的不同其因果关系暂不明确；PFAS类代谢物中仅全氟辛烷磺酸的暴露与PCOS的发病存在一定的联系，上述结论仍需更高质量的研究进一步证实。<br>　　第二章：BPA暴露与PCOS相关性的网络药理学研究<br>　　目的：基于网络药理学和分子对接的方法初步探讨化合物BPA暴露在PCOS发病过程中的潜在作用机制。<br>　　方法：1．通过化源网获取BPA的CAS号，据此在PubChem数据库中查找并下载保存BPA的2D结构式，进一步通过SwissTargetPrediction数据库和PharmMapper数据库查询并筛选出BPA的基因靶点；2．在DisGeNet数据库、GeneCards数据库、DrugBank数据库及OMIM数据库中检索与PCOS相关的疾病基因；3．通过韦恩图获取BPA与PCOS的交集靶点，在STRING数据平台绘制交集靶点的PPI网络图，并采用Cytoscape3.9.1软件对PPI网络图进行可视化分析，获得关键靶点；4．通过DAVID数据平台对交集靶点进行GO和KEGG富集分析并筛选出核心通路，进一步通过Cytoscape3.9.1软件构建BPA致PCOS的“化合物-靶点-通路-疾病”网络图；5．采用AutoDockTools-1.5.6软件对关键基因进行分子对接，验证化合物BPA与关键靶点之间的亲和力。<br>　　结果：<br>　　1.在SwissTargetPrediction数据库和PharmMapper数据库中搜集到BPA的基因靶点共242个；在DisGeNet数据库、GeneCards数据库、DrugBank数据库及OMIM数据库检索到与PCOS相关的疾病基因共2038个，取交集后获得81个共同基因。<br>　　2.通过构建PPI网络图筛选出10个关键靶点，依次为ALB、AKT1、ESR1、EGFR、SRC、IGF1、HSP90AA1、PPARG、MAPK1、AR。<br>　　3.GO富集分析共获得425个生物过程、50个细胞组分、121个分子功能，发现关键基因的表达与信号转导、细胞增殖的正向调控、蛋白质磷酸化、细胞迁移的正向调节等生物过程密切相关；KEGG富集分析共得到140条信号通路，提示BPA引起PCOS发病的机制途径涉及PI3K/AKT信号通路、雌激素受体通路、VEGF信号通路、MAPK信号通路等，其中PI3K/AKT信号通路是核心通路。<br>　　4.对以上10个关键靶点分别进行分子对接，结果显示AKT1、AR、ESR1、ALB、HSP90AA1与化合物BPA的结合能力最强，表明BPA与关键靶点之间结合稳定，并通过调控核心靶点的表达来诱发PCOS。<br>　　结论：环境雌激素BPA可与AKT1、AR、ESR1、ALB、HSP90AA1之间稳定结合，通过PI3K/AKT信号通路、雌激素受体通路、VEGF信号通路、MAPK信号通路等途径，参与调控细胞的增殖、凋亡与自噬、类固醇的合成及蛋白质磷酸化等生物过程来引起PCOS的发生发展。