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摘要目的：反应性增生、结核性淋巴结炎、淋巴瘤和恶性肿瘤淋巴结转移等不同病因引起的淋巴结病变的转诊模式和治疗策略大不相同，术前及时、准确地对淋巴结病变具体病因做出诊断，并对转移性淋巴结病变原发肿瘤来源做出预测，可减少诊断延误和不必要的侵入性检查。但目前超声评估淋巴结病变通常是根据单一超声模态的少量主观视觉特征，这使超声医师诊断准确性受限。本课题以颈部淋巴结病变(Cervical Lymphadenopathy, CLA)为研究范畴，探讨基于深度学习(Deep Learning, DL)的多模态超声智能影像组学对淋巴结病变定性诊断及来源预测的应用价值。课题首先基于B模态超声(B-mode Ultrasound, BUS)和彩色多普勒超声(Color Doppler Flow Imaging, CDFI)图像，构建不明原因CLA的层次诊断模型(CLA-Hierarchical Diagnostic Model, CLA-HDM)，通过DL算法从双模态超声图像中提取高通量定量特征来分类诊断CLA的四种常见病因(反应性增生、结核性淋巴炎、淋巴瘤和转移性CLA)，并评估该模型对不同年资超声医师的临床诊断辅助价值。随后，基于转移性CLA患者的BUS图像、CDFI图像、超声弹性 (Ultrasound Elastography, UE)图像、超声造影(Contrast-enhanced Ultrasound, CEUS)视频及临床信息，构建 DL 多步模态融合模型(Multiple Step Modality Fusion Model, MSMFM)以诊断转移性CLA鳞状细胞癌(Squamous Cell Carcinoma, SCC)亚型和腺细胞癌(Adenocarcinoma, ADC)亚型，为术前无创预测转移性CLA原发肿瘤来源提供初步依据。最后，进一步训练MSMFM以构建转移性CLA原发肿瘤来源智能预测模型，评价其在预测原发肿瘤为头颈部鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC)、甲状腺癌(Thyroid Cancer, TC)、肺癌(Lung Cancer, LC)和胃肠癌(Gastrointestinal Cancer, GIC)中的性能。<br>　　方法：1. 回顾性收集763例来自三家医院接受超声引导下颈部淋巴结穿刺活检的不明原因CLA患者的BUS图像、CDFI图像和病理诊断结果，并按收集医院和收集时间顺序分为训练集(n=395例)、内部测试集(n=171例)、外部测试集1 (n=105例)和外部测试集2 (n=92例)。通过模拟超声医师临床诊断思维，首先基于训练集患者的 BUS 和 CDFI 图像构建以深度卷积神经网络(Deepamp;nbsp;Convolutional Neural Network, DCNN)为初始框架的三个DL子模型；其中，子模型1进行初级诊断以区分良性和恶性CLA，子模型2和3进行次级诊断以分别区分良性CLA中反应性增生、结核性淋巴结炎及恶性CLA中淋巴瘤、转移性CLA；而后三个子模型被整合为CLA-HDM以直接识别出每个不明原因CLA的具体病因。在内部和外部测试集中对所有子模型和整合的CLA-HDM进行性能验证。六名不同年资超声医师(两名高年资、两名中年资和两名低年资)在CLA-HDM辅助前和辅助后对相同测试集患者作出诊断，并通过分析医师诊断性能变化以评估整合智能模型的临床诊断辅助价值。 2. 回顾性收集2018年11月至2021年06月在兰州大学第二医院接受超声引导下颈部淋巴结穿刺活检后明确病理亚型的301例转移性CLA患者(121例SCC，180例ADC)的BUS图像、CDFI图像、UE图像、CEUS视频及临床基线数据。对不同转移性CLA病理亚型患者的临床基线数据行单因素分析筛选出关键临床指标。随后基于四种超声模态成像特点及医师临床经验，利用DL算法提取各模态间异质性特征建立融合患者静态图像(BUS图像、CDFI图像、UE图像)、动态CEUS视频和关键临床指标的智能MSMFM。利用三折交叉验证方法进行模型的训练与测评，并比较MSMFM、不同超声模态、不同超声模态组合及两名高年资医师在诊断转移性CLA患者的SCC和ADC亚型中的性能。3. 回顾性收集2019年2月至2021年10月在兰州大学第二医院接受超声引导下颈部淋巴结穿刺活检后明确原发肿瘤来源的280例转移性CLA患者(54例原发肿瘤为HNSCC，58例原发肿瘤为TC，92例原发肿瘤为LC，76例原发肿瘤为GIC)的BUS图像、CDFI图像、UE图像、CEUS视频及临床基线数据，并根据收集时间顺序分为训练集(n=185例)和测试集(n=95例)。对训练集中不同原发肿瘤来源的转移性CLA患者临床基线数据行单因素分析以建立临床模型。以常规超声(Conventional Ultrasound, CUS；包括BUS和CDFI)图像数据为基础，比较基于不同模态组合方式(CUS、CUS+UE、CUS+CEUS和CUS+UE+CEUS)建立的DL模型在预测原发肿瘤为HNSCC、TC、LC和GIC中的性能差异，筛选最佳模态组合方式并与临床模型融合以构建综合预测模型。最后，在测试集中对综合预测模型进行验证，并评价该模型根据转移性CLA超声图像预测每个具体原发肿瘤来源的性能。<br>　　结果：1. 三个特定任务的子模型和CLA-HDM在分类诊断不明原因CLA患者中均表现出良好的性能。在训练集、内部测试集和外部测试集1、2中：子模型1区分良性和恶性不明原因CLA的曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)分别为0.986、0.932、0.963和0.896；子模型2区分结核性淋巴结炎和反应性增生的AUC分别为0.935、0.922、0.857和0.872；子模型3区分淋巴瘤和转移性CLA的AUC分别为0.979、0.852、0.847和0.827；CLA-HDM区分反应性增生、结核性淋巴结炎、淋巴瘤和转移性CLA的AUC分别0.964、0.873、0.837和0.840。在三个测试集中，CLA-HDM具体诊断反应性增生的AUC分别为0.718、0.875和0.812；诊断结核性淋巴结炎的AUC分别为0.883、0.860和0.897；诊断淋巴瘤的AUC分别为0.816、0.670和0.936；诊断转移性CLA的AUC分别为0.855、0.825和0.804。相比于六名不同年资超声医师，CLA-HDM整体的诊断更准确。在CLA-HDM辅助下，六名超声医师的准确性、敏感性和特异性普遍提高，尤其是低、中年资医师，他们在模型辅助后提高的性能与无模型辅助前高年资超声医师的性能相当(Pgt;0.05)，并降低了0.7~3.1%的诊断假阳性率和2.2~10%的诊断假阴性率。2. 相比基于单模态、两或三模态超声融合模型，四种超声模态融合模型(BUS+CDFI+UE+CEUS)在诊断转移性CLA患者SCC和ADC亚型方面具有更佳性能(单模态vs 二或三模态vs四模态 =0.618~0.761 vs 0.667~0.792 vs 0.838)。单因素分析筛选出患者性别(Plt;0.001)、年龄(P=0.005)、淋巴结部位(P=0.010)、颈分区(Plt;0.001)、纵径(Plt;0.001)和横径(P=0.019)为关键临床指标。当在四种超声模态融合中叠加关键临床指标时，构建的MSMFM显示了最高诊断性能(AUC为0.857，准确性为80.1%)，且显著优于两名高年资超声医师诊断水平(准确性为45.9%~46.8%, Plt;0.05)。3. 单因素分析患者年龄(Plt;0.001)、性别(P=0.008)和淋巴结颈分区(Plt;0.001)在不同原发肿瘤来源转移性CLA患者之间存在统计学差异，被用于建立临床模型。相比临床、CUS、CUS+UE、CUS+CEUS和CUS+UE+CEUS模型，综合预测模型(CUS+UE+CEUS+ 临床)在预测转移性CLA原发肿瘤来源中具有最高性能(临床vs CUS vs CUS+UE vs CUS+ CEUS vs CUS+ UE+ CEUS vs 综合预测 =0.630 vs 0.708 vs 0.721 vs 0.741 vs 0.755 vs 0.822)。该综合模型预测转移性CLA来自HNSCC、TC、LC和GIC来源的AUC和准确性分别为0.869和85.1%，0.838和87.3%，0.750和67.3%， 0.829和77.8%。<br>　　结论：1. 基于BUS和CDFI图像提出的DL智能CLA-HDM在分类诊断不明原因CLA的四种常见病因中具有较高的准确性、敏感性和特异性，并可缩小不同年资超声医师之间的诊断水平差距，以减少不必要的诊断延误和侵入性检查。2. 结合四种超声模态优势和临床信息构建的DL智能MSMFM诊断转移性CLA患者SCC和ADC亚型的性能显著高于经验丰富的超声医师，有望协助临床快速定位原发肿瘤，并为后续治疗提供积极指导。3. 基于多模态超声数据和临床信息建立的DL综合预测模型对转移性CLA患者的原发肿瘤来源具有良好的预测性能，可成为指导转移性CLA患者个性化诊疗的潜在工具。