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摘要目的：探讨DDR1对实验性结肠炎小鼠NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡的影响及其可能的机制。<br>　　方法：1. SPF级野生型雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，20±2g）随机分为4组：WT NC组、WT DSS组、WT DSS+低剂量达沙替尼组（4mg/kg/d）和WT DSS+高剂量达沙替尼组（8mg/kg/d），WT NC组小鼠自由饮用水，其余三组小鼠自由饮用3.5% DSS，为期7天用于建立急性结肠炎模型，并在第8天麻醉后颈椎脱臼处死小鼠，收集小鼠结肠及脾脏：（1）每日观察小鼠精神状态、毛发光泽度、饮食饮水量，记录小鼠体重、大便性状及血便情况，计算小鼠体重变化率及疾病活动指数（Disease activity index，DAI）;（2）第8天处死小鼠后，记录小鼠结肠长度，称取脾脏重量并计算脾指数；（3）取小鼠结肠最下端约1cm组织用于HE染色并在镜下观察结肠结构变化，随后进行结肠组织病理学评分；（4）qRT-PCR检测各组小鼠结肠组织中NLRP3、caspase-1及GSDMD的mRNA表达水平。<br>　　2. 体外培养内源性表达DDR1的小鼠J774A.1巨噬细胞：（1）CCK8检测达沙替尼对J774A.1细胞的细胞毒性，计算IC50；（2）Western blot验证达沙替尼对DDR1磷酸化的抑制作用；（3）细胞分为三组：Control组、LPS组和Dasatinib+LPS组，western blot检测各组细胞NLRP3、pro-caspase-1、cleaved-caspase-1、GSDMD及N-GSDMD的蛋白表达情况：（4）qRT-PCR检测各组细胞NLRP3、caspase-1及GSDMD的mRNA水平；（5）qRT-PCR、ELISA检测各组细胞IL-1β和IL-6的表达水平。<br>　　结果：1. 用3.5%DSS诱导急性结肠炎模型，结果显示：（1）与WT NC组小鼠相比，WT DSS组小鼠一般情况较差，体重明显下降、DAI评分明显升高，低剂量和高剂量达沙替尼均可缓解DSS诱导的体重下降和DAI评分升高，并且高剂量达沙替尼的效果更明显；（2）与WT DSS组小鼠相比，WT DSS+低剂量达沙替尼组小鼠和WT DSS+高剂量达沙替尼组小鼠结肠长度更长（5.88±0.32 vs 4.95±0.17，plt;0.01；6.73±0.19 vs 4.95±0.17，plt;0.0001），脾脏指数更低（5.67±0.90amp;nbsp;vs 8.35±0.37，plt;0.001；3.88±0.69 vs 8.35±0.37，plt;0.0001）；（3）与WT DSS组小鼠相比，WT DSS+低剂量达沙替尼组小鼠和WT DSS+高剂量达沙替尼组小鼠结肠病理学评分降低（9.33±0.58 vs 12.33±0.58，plt;0.05；5.00±1.73 vs 12.33±0.58， plt;0.0001）；（4）qRT-PCR结果显示，与WT DSS组小鼠相比，WT DSS+低剂量达沙替尼组小鼠和 WT DSS+高剂量达沙替尼组小鼠 NLRP3 mRNA 表达降低（29.61±5.02 vs 134.50±7.63，plt;0.0001；12.83±3.01 vs 134.50±7.63，plt;0.0001）、NLRP3炎症小体激活指标caspase-1 mRNA表达降低（6.71±1.83 vs 20.71±3.06， plt;0.0001；1.48±0.82 vs 20.71±3.06，plt;0.0001）、焦亡关键蛋白GSDMD mRNA表达降低（10.88±2.32 vs 33.43±4,76，plt;0.0001；3.30±0.59 vs 33.43±4,76，plt;0.0001）。<br>　　2. 细胞实验结果：（1）达沙替尼剂量依赖性的抑制J774A.1细胞活性，IC50=2.9nM；（2）与胶原Ⅰ（CollagenⅠ，ColⅠ）刺激的J774A.1细胞相比，达沙替尼可抑制DDR1的磷酸化（0.68±0.07 vs 0.90±0.06，plt;0.05）；（3）Western blot结果显示：与 LPS 组相比，Dasatinib + LPS 组 J774A.1 细胞蛋白 NLRP3 表达降低（ 0.90±0.16 vs 0.36±0.04 ， plt;0.01 ）、 pro-caspase-1 表达降低（ 1.04±0.15 vs 0.64±0.02，plt;0.01）、cleaved-caspase-1表达降低（1.09±0.04 vs 0.69±0.10，plt;0.01）、GSDMD 表达降低（ 1.06±0.06 vs 0.84±0.01 ， plt;0.05 ）、N-GSDMD 表达降低（0.47±0.15 vs 0.79±0.10，plt;0.05）；（4）qRT-PCR结果显示：与LPS组相比， Dasatinib+LPS组J774A.1细胞NLRP3 mRNA表达降低（0.98±0.28 vs 1.64±0.09， plt;0.01）、caspase-1 mRNA表达降低（1.57±0.62 vs 2.94±0.65，plt;0.05）、GSDMD mRNA表达降低（1.35±0.12 vs 2.22±0.57，plt;0.05）；（5）qRT-PCR结果显示：与LPS 组相比， Dasatinib + LPS 组 J774A.1 细胞 IL-1β 及 IL-6 表达降低（ 373.50±104.50 vs 1057±129.30 ， plt;0.0001；38.40±28.22 vs 700.80±112.70 ， plt;0.0001）；ELISA结果也提示达沙替尼可抑制LPS诱导的IL-1β及IL-6水平的升高（16.71±0.57 vs 21.43±2.37，plt;0.05；208.0±17.11 vs 583.80±33.82，plt;0.0001）。<br>　　结论：（1）抑制DDR1可明显缓解DSS诱导的小鼠实验性结肠炎；（2） DDR1通过调节NLRP3炎症小体介导的巨噬细胞焦亡促进结肠炎的发生。