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细胞周期蛋白CNNM4在胰腺癌发生发展中的作用与机制

摘要目的:胰腺癌(Pancreaticadenocarcinoma,PAAD)是最为难治的恶性肿瘤之一。死亡率接近发病率,对人类健康造成了严重威胁。细胞周期蛋白M4(CyclinandCBSdomaindivalentmetalcationtransportmediator4,CNNM4)是一种二价阳离子转运蛋白,具有外排Mg2+的作用。大量研究证实Mg2+转运体参与CNNM4在结直肠癌、胆管癌、前列腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的进展。在PAAD中,CNNM4高表达且与患者的生存期缩短有关,提示CNNM4差异表达可能与PAAD进展有密切联系。因此,本研究将探讨CNNM4在PAAD中的表达与临床病理学因素和预后的相关性,及其对胰腺癌细胞生物学功能的影响和作用机制初步探讨。<br>  方法:1.利用GEO数据集GSE16515DEGs与镁离子转运蛋白绘制韦恩图取交集。联用TCGA及GEO数据库PAAD相关数据集(GSE16515、GSE15471)数据验证CNNM4mRNA在PAAD患者与正常胰腺组织中的表达差异并分析预后。通过GO/KEGG和GSEA分析CNNM4可能参与调控的信号通路。使用TIMER在线数据库和R语言分析PAAD患者中CNNM4基因表达情况与免疫细胞浸润程度的相关性,并预测免疫治疗效果。采用SPSS26.0和R4.2.3进行统计分析。<br>  2.体外培养AsPC-1、MIAPaCa-2、PANC-1、PATU-8988T、BxPC-3和HPDE6-C7细胞,qRT-PCR检测CNNM4mRNA在上述6株细胞中的表达情况。选择CNNM4mRNA表达水平较高的BxPC-3细胞构建CNNM4慢病毒干扰模型,并通过qRT-PCR对CNNM4干扰效果进行验证。将构建好的BxPC-3细胞进行CCK-8和克隆形成实验观察CNNM4对胰腺癌细胞增殖能力的影响。Transwell和细胞划痕实验观察CNNM4对胰腺癌细胞侵袭与迁移能力的影响。<br>  结果:1.根据TCGA及GEO数据库分析结果显示,CNNM4在包括胰腺癌在内多种肿瘤的表达具有显著差异,其中在PAAD肿瘤组织基因表达量高于正常胰腺组织(Plt;0.001)。通过分析CNNM4的表达水平与临床特征的相关性,结果显示表达的CNNM4与胰腺癌T分期显著相关(P<0.01),可能与病理分级相关,与N分期、M分期、年龄、性别、人种、主要治疗结局、肿瘤位置、慢性胰腺炎史及糖尿病史无关。CNNM4amp;nbsp;高表达的PAAD患者总体生存率和无瘤生存率均显著低于低表达者(P=0.013;P=0.0018)。GO/KEGG富集分析结果显示CNNM4交互基因参与了消化吸收、阳离子转运、化学信号传递等多种生物学过程。GSEA富集分析提示CNNM4差异基因高表达表型组在多种肿瘤发生通路(TP63信号通路、P53信号通路、TGF-β信号通路)数据集中显著富集,与胰腺癌的代谢重编程等途径相关。在PAAD组织中,CNNM4表达水平与CNNM4的表达与Th2、NKCD56bright、Tcm等细胞的丰度正相关,与pDC、TFH、Tgd、NK等细胞丰度负相关(P<0.05)。<br>  2.CNNM4mRNA在胰腺癌细胞BxPC-3、PANC-1、PATU-8988T、AsPC-1细胞中的表达水平高于人永生化正常胰腺上皮细胞HPDE6-C7细胞,表达量依次降低,MIAPaCa-2表达水平低于HPDE6-C7。成功构建并转染CNNM4干扰的BxPC-3细胞模型。CCK-8和克隆形成实验结果表明,下调CNNM4可促进胰腺癌细胞增殖和克隆形成率。Transwell迁移和侵袭实验结果表明,下调CNNM4可促进胰腺癌细胞的迁移和侵袭。划痕实验结果显示,下调CNNM4可促进胰腺癌细胞迁移运动能力。<br>  结论:CNNM4在胰腺癌的进展中发挥着抑癌基因的作用,参与调控TP65、P53及TGF-β等多种肿瘤信号通路,并且可能通过调控细胞中Mg2+转运引发胰腺癌能量代谢重编程引发肿瘤细胞异常增殖,影响胰腺癌的发生与发展。

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导师 王烈
学位信息:
福建中医药大学 临床医学 外科学(硕士) 2023年
分类号 R735.9R730.3
发布时间 2023-11-01
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