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摘要磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯[Tri (1, 3-dichloro-2-propyl) phosphate，TDCPP]是一种应用广泛的阻燃剂，因其具有良好的阻燃性能，常被添加到各种生活用品种中。TDCPP在使用时，多以物理添加的方式，所以很容易通过磨损、挥发，变成微小颗粒进入到环境中。目前，在河流，空气中均检测到了 TDCPP。环境中TDCPP 的微小颗粒很容易通过呼吸、摄食作用等进入到生物体内。许多已有的研究表明，TDCPP 对斑马鱼具有神经毒性、生殖毒性；对大鼠具有内分泌毒性等。但是，关于TDCPP对哺乳动物的糖脂代谢影响的研究较少。因此，本课题以小鼠为动物模型，探究 TDCPP 对哺乳动物糖脂代谢造成的影响及作用机理。<br>　　本课题以ICR成年雄性小鼠为研究对象，将小鼠随机分为三组，分别为对照组、TDCPP低剂量暴露组和TDCPP高剂量暴露组。在培养期间，对三组小鼠分别灌胃等体积的 1% P80/PBS、5 mg/kg 和 20 mg/kg 的 TDCPP，跟踪监测小鼠的体重、空腹血糖等指标的变化。培养12周左右时，发现实验组小鼠的体重和血糖水平与对照组相比显著变化。将小鼠人道处死，取其脏器和心脏血，检测血清生化指标，做切片观察脏器损伤情况，检测肝组织匀浆的生化指标。结果表明，高剂量的TDCPP会导致小鼠血脂异常，肝脏脂质积累与肝索结构紊乱等。此外，高剂量组小鼠体内氧化应激水平显著升高。为探究小鼠体内糖脂代谢异常的机制，利用 RNA-seqencing 高通量测序技术对发生糖脂代谢紊乱的小鼠的肝脏进行转录组测序，发现有119个基因发生显著性差异表达，其中72个基因上调，47个基因下调。对测序结果进行 GO分析和KEGG分析，发现差异表达基因显著富集于脂质代谢，脂质合成和糖类代谢等过程。之后，利用qPCR对差异表达基因进行验证。结果显示，实验组小鼠肝脏中的溶质载体超家族（Solute carrier,SLC）成员SLC13A5、硬酯酰辅酶 A 去饱和酶 1（Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1）表达水平显著升高，MUP1表达水平显著下降，这与测序结果一致。<br>　　质膜柠檬酸转运体（Slc13a5）主要存在于肝细胞中，负责将血循环中的柠檬酸转运入细胞内。在明确 TDCPP 造成 SLC13A5 基因上调的基础上，进一步检测小鼠肝脏细胞内的柠檬酸含量，发现与对照组相比，实验组小鼠的肝细胞中的柠檬酸含量显著升高。检测了糖酵解过程中的关键酶磷酸果糖激酶（Phosphofructo kinase，PFK）的活性，发现其活性显著下降。之后，用 Western Blot 检测了与糖脂代谢有关的基因乙酰辅酶 A 羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase， ACC ）和 ATP 依赖性柠檬酸裂解酶（ ACLY ）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase ，PEPCK）等的蛋白质水平，发现以上基因的蛋白质水平均显著升高。以上结果表明，TDCPP暴露会上调SLC13A5基因的表达，进而导致进入细胞内的柠檬酸含量增多，抑制糖酵解过程，促进糖异生过程，导致小鼠的糖代谢异常。同时，柠檬酸可以激活ACC，从而导致脂肪酸和胆固醇等的合成增多，造成小鼠脂质代谢异常。<br>　　综上所述，本研究揭示了长期TDCPP暴露对哺乳动物的潜在健康风险，为TDCPP使用的安全评估提供了参考。