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基于GRP78/ATF6/PUMA信号通路探讨消肾方改善糖尿病肾脏疾病肾实质细胞凋亡的作用和机制研究

摘要目的:阐明以解毒通络保肾法为立方原则的消肾方是通过调控GRP78/ATF6/PUMA信号通路,干预内质网应激(ERS)引致的糖尿病肾脏疾病大鼠肾脏细胞凋亡,从而保护肾脏,延缓糖尿病肾脏疾病(DKD)进展的作用机制,揭示消肾方解毒通络保肾的科学内涵,为临床上使用解毒通络保肾法治疗DKD奠定理论基础。<br>  方法:雄性SD大鼠适应性喂养5天,禁食不禁水12小时后,以一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方式制备糖尿病(DM)大鼠模型,长期的高血糖将使其转变为DKD大鼠模型。随机分组为空白组、模型组、阳性组、消肾方低、中、高剂量组,对应给药干预,空白组和模型组以等体积蒸馏水作为对照。连续给药10周。定时称重、测尾尖血糖,监测饮水量和摄食量。10周后称重、麻醉、腹主动脉取血,分离血清,以全自动生化仪测定血糖代谢及肾功能指标;摘取双侧肾脏,称重后计算肾重系数,制作病理切片,以HE染色法观察肾脏细胞形态,TUNEL法观测凋亡情况,WesternBlot法测定ATF6、CHOP、GRP78、PUMA、CASPASE-3蛋白的表达水平。<br>  结果:<br>  (1)消肾方对DKD模型SD大鼠一般状态的影响:与空白组相比,模型组SD大鼠消瘦,被毛不洁,不喜活动,摄食、饮水量增加,垫料潮湿,部分大鼠叫声低微,挣扎无力。消肾方各剂量组及阳性组相对于模型组,随着给药干预进行,各方面状态均有改善。<br>  (2)消肾方对DKD模型SD大鼠尾尖血糖值的影响:给药4周时,消肾方高剂量血糖控制优于阳性组,但差异没有统计学意义(P>0.05)。给药8周时,消肾方高、中、低剂量组降低血糖力度均全面优于阳性对照组,且高剂量与模型组之间、阳性与高剂量组之间的差异有显著统计学意义(P<0.01)。<br>  (3)消肾方对DKD模型SD大鼠24h摄食量和饮水量的影响:摄食量方面,各给药组相比模型组,标准差(SD值)明显降低,平均值略有降低。饮水量方面,中高剂量与阳性组的差异有显著统计学意义(P<0.01)。<br>  (4)消肾方对DKD模型SD大鼠体重、肾重及肾重系数的影响:给药各组相比模型组,均能减轻体重减少,差异有显著统计学意义(P<0.01)。消肾方中、高剂量组肾重系数相比于模型组明显降低,消肾方高剂量组与阳性组的肾重系数差异有统计学意义(P<0.05)。<br>  (5)消肾方对DKD模型SD大鼠肾功能及糖代谢的影响:消肾方低、中、高剂量组相对于模型组,均能降低尿素氮水平,消肾方中、高剂量组间的差异有显著统计学意义(P<0.01)。阳性组和高剂量组均能明显降低血肌酐水平,差异有显著统计学意义(P<0.01)。给药各组均能够降低血糖,差异均有统计学意义(P<0.05),消肾方中、高剂量给药组血糖平均水平低于阳性组。糖化血红蛋白方面,消肾方高、中、低剂量组全面优于阳性组,差异有显著统计学意义(P<0.01)。<br>  (6)消肾方对DKD模型SD大鼠肾脏形态的影响:与空白组相比,模型组肾脏损伤评分显著升高,差异有显著统计学意义(P<0.01)。与模型组相比,消肾方低、中、高剂量组可以明显降低肾脏损伤评分,差异有显著统计学意义(P<0.01)。病理切片HE染色见:空白组基本正常;模型组可见多处变性改变存在,肾脏损伤评分明显升高,肾损伤模型成立,各给药组肾脏损伤程度均有所减轻。<br>  (7)消肾方对DKD模型SD大鼠ERS导致的细胞凋亡相关蛋白表达的影响:相对于模型组,各给药组ATF-6表达均有所降低,差异具有统计学意义(P<0.05),消肾方全剂量浓度干预下的ATF-6相对表达量低于阳性组,差异有显著统计学意义(P<0.01)。相对模型组,各给药组均降低CHOP的表达量,差异均有统计学意义,消肾方中低剂量在改善CHOP相对表达量平均水平上不及阳性组。对于GRP78,相对于模型组,各给药组均能降低其相对表达水平,差异具有统计学意义(P<0.01),消肾方高、中剂量优于阳性组。对于PUMA的表达,给药各组与模型组之间的差异均有显著统计学意义(P<0.01)。消肾方改善其平均表达水平在中、高剂量时优于阳性组,差异有统计学差异(P<0.05)。对于CASPASE-3,与模型组比较,消肾方中、高剂量组的差异均有显著统计学意义(P<0.01);消肾方高剂量组对比阳性组,其差异有统计学意义(P<0.05)。<br>  (8)消肾方对DKD模型SD大鼠肾脏细胞凋亡指数的影响:与模型组相比,消肾方低、中、高剂量组肾脏凋亡指数有基于量效程度的降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。凋亡染色切片见:空白组肾脏基本正常;模型组肾间质细胞凋亡发生比例较高;阳性药物组中,肾脏内凋亡细胞数量降低。比较模型组,消肾方中、高剂量组明显减少凋亡细胞数量的发生,低剂量组效果弱于高中剂量组。<br>  结论:<br>  (1)消肾方能够改善DKD模型SD大鼠病理表现<br>  消肾方给药能有效改善DKD模型SD大鼠摄食饮水量增多,体重减轻的“消渴”状态,降低血糖值,保护肾功能,减轻肾脏组织病理性损伤,降低肾重系数,改善疾病状态,延缓DKD进展,药效与剂量呈现正比关系。<br>  (2)消肾方可以减少ERS导致的肾脏实质细胞凋亡<br>  消肾方给药能够改善DKD模型SD大鼠病理表现,减少肾脏细胞凋亡,保护肾脏,从而抑制DKD进展,可能与其减少了其肾脏组织内ATF6、CHOP、GRP78、PUMA、CASPASE-3蛋白的表达水平,抑制相关信号通路活化介导的ERS引致的细胞凋亡有关。

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