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摘要流行病学调查证实，在全球范围内每年新发胃癌病例超过100万，其中死亡病例近800,000例。超过 70%的胃癌病例发生在包括中国在内的发展中国家。因此，胃癌已成为威胁人类健康的重要疾病之一。细胞死亡研究对于预防和治疗包括癌症在内的过度增殖性疾病至关重要。铁死亡是在 2012 年提出的一种新的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化。肿瘤细胞可以通过适应氧化环境来调控铁死亡，促进肿瘤的生长和恶性进展。诱导肿瘤细胞铁死亡已经被证明可以作为治疗肿瘤的一种有效策略。目前，铁死亡途径在胃癌恶性进展和治疗中的重要作用已经被证实，然而其具体分子机制尚不明确。<br>　　外泌体属于细胞外囊泡家族，直径为 30-100 nm。肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤微环境的建立中发挥着至关重要的作用。因此，外泌体可以充当信息介质，将癌细胞分泌的致癌因子传递到基质细胞中。例如，通过外泌体传递 microRNA（miRNA）影响肿瘤进程已有大量报道。肿瘤细胞源性外泌体 miRNA可以通过进入受体细胞来调控基因或蛋白质表达，从而抑制或激活某些信号通路最终影响胃癌的发展。因此，胃癌细胞源性外泌体miRNA可以作为胃癌的生物标志物和靶向治疗的工具。miR-431-5p是一种在多种疾病中广泛研究的 miRNA，其在肿瘤中的作用已被广泛证实。然而，外泌体miR-431-5p 是否通过诱导胃癌细胞铁死亡抑制胃癌进程及其作用机制尚不清楚。基于此，本文开展了如下研究工作：<br>　　1. miR-431-5p在胃癌患者肿瘤组织以及血液样本外泌体中的表达分析<br>　　与胃癌癌旁组织相比，miR-431-5p 在胃癌组织中呈现出显著低表达；与正常人血液样本外泌体相比，miR-431-5p 在胃癌患者血液外泌体中也呈现出明显低表达。结果表明，miR-431-5p的表达与胃癌具有显著的负相关性。<br>　　2. 胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p 对胃癌细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡以及移植瘤生长的影响<br>　　胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p 能够抑制胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭，促进胃癌细胞的凋亡，体内实验表明，miR-431-5p也能够显著抑制小鼠胃癌细胞 SGC7901移植瘤的生长。<br>　　3. 胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p诱导胃癌细胞铁死亡的作用<br>　　与对照组相比，胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p 能够显著增加 SGC7901 和HGC27细胞中总的铁含量、脂质ROS含量和Fe2+含量，显著抑制SGC7901和HGC27细胞中SLC7A11和GPX4的表达。结果表明，胃癌细胞源性外泌体miR-431-5p能够诱导胃癌细胞铁死亡。<br>　　4. 胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p诱导胃癌细胞铁死亡的作用机制<br>　　首先，确定了miR-431-5p和 SLC7A11 3‘UTR的潜在相互作用位点。与对照组相比， 胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p显著抑制胃癌细胞 SGC7901 和 HGC27 中 SLC7A11 3‘UTR 的报告基因活性，表明 miR-431-5p 能够在转录后水平调控 SLC7A11 的表达。miR-431-5p也能显著抑制胃癌细胞 SGC7901和 HGC27中 SLC7A11 mRNA和蛋白水平的表达。虽然胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5p能够显著增加 SGC7901和 HGC27细胞中总的铁含量、脂质 ROS 含量、Fe2+含量和 MDA 含量以及抑制 GSH 水平，但经SLC7A11过表达处理后能够减弱miR-431-5p对总铁含量、脂质ROS含量、Fe2+含量和MDA 含量的增加程度以及减弱对 GSH 水平的抑制作用。同样，胃癌细胞源性外泌体miR-431-5p能够显著抑制SGC7901和HGC27细胞中GPX4的表达，但通过SLC7A11过表达处理， GPX4 的表达被抑制的程度也减弱。另外，对于胃癌细胞增殖和凋亡的影响也得到了与上面一致的结论。这些结果表明，SLC7A11 能够参与胃癌细胞源性外泌体miR-431-5p调控胃癌细胞铁死亡的过程。<br>　　总之，本研究结果为外泌体 miRNA 诱导肿瘤细胞铁死亡提供了基础性研究数据，表明胃癌细胞源性外泌体 miR-431-5 有望为胃癌治疗提供新的策略，具有重要的临床意义。