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摘要目的：六价铬[Cr(Ⅵ)]由于其毒性、溶解性和流动性高，对环境造成了很大的危害，是国际癌症研究中心确定的I类致癌物，然而，其致癌机制尚不清楚。前期研究结果表明，重铬酸钾激活内质网应激进而诱导了A549细胞的糖酵解。线粒体丙酮酸转运载体1（MPC1）作为控制丙酮酸从胞质进入线粒体的结构，在糖酵解和氧化磷酸化中起重要作用，参与多种疾病的发生，如癌症、代谢性疾病等。大量研究表明，MPC1在肠癌、食管癌、肺癌中低表达。本组前期研究发现，在A549细胞中，高迁移率基团A2(HMGA2)在重铬酸钾诱导的从氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程中起重要作用，通过在线粒体中积累并直接结合到mtDNA的D-loop区域。目前没有文献报道重铬酸钾对MPC1的具体作用机制，且MPC1的具体调控机制也在探索阶段。因此，本研究以低剂量重铬酸钾为研究对象，探讨HMGA2与MPC1在重铬酸钾诱导的糖酵解中的作用。<br>　　方法：本研究以人胚肺成纤维细胞（HELF细胞）和腺癌人肺泡基底上皮细胞（A549细胞）作为体外实验模型,以BALB/c小鼠作为体内实验模型。检测0.2μM浓度下重铬酸钾处理0，6，12，24小时的MPC1蛋白表达情况。BALB/c小鼠经重铬酸钾处理后，蛋白质印迹法观察小鼠肺组织MPC1蛋白表达情况。划痕实验观察用转染MPC1处理后，重铬酸钾诱导的细胞增殖和迁移能力的变化。Hochest染色法观察转染MPC1处理对细胞凋亡的影响。同时，利用蛋白质印迹法确定MPC1在重铬酸钾诱导糖酵解中的作用。蛋白质免疫印迹法观察siHMGA2及重铬酸钾处理后，MPC1的表达情况。采用ChIP实验观察HMGA2与MPC1的基因启动子是否有结合。利用蛋白印迹法检测转染HMGA2/转染MPC1后，糖酵解相关蛋白的表达情况。蛋白印迹法检测内质网应激抑制剂4-Phenylbutyricacid(4PBA)预处理后重铬酸钾抑制的MPC1的变化。其次，使用衣霉素Tunicamycin(Tm)作为内质网应激激活剂，观察内质网应激对MPC1的影响。在BALB/c小鼠体内建立异种移植瘤模型，观察MPC1对异种移植瘤形成的影响。<br>　　结果：0.2μM的重铬酸钾处理A549细胞和HELF细胞0，6，12，24小时后，细胞内MPC1表达显著降低,重铬酸钾处理的BALB/c小鼠肺组织MPC1表达显著降低。划痕实验和Hochest实验结果表明，质粒转染过表达MPC1抑制了重铬酸钾诱导的A549细胞生长和迁移。经质粒转染过表达MPC1表达后，重铬酸钾诱导的糖酵解相关蛋白表达明显降低。使用小干扰RNA（siHMGA2）下调A549细胞中HMGA2表达,恢复了重铬酸钾抑制的MPC1的表达。ChIP分析的结果表明，HMGA2可以与MPC1基因的启动子结合。转染质粒MPC1后，转染质粒HMGA2诱导糖酵解相关蛋白表达明显降低，细胞增殖和迁移被抑制。利用4PBA抑制内质网应激后，重铬酸钾抑制的MPC1表达上升。使用0.1μg/mL或2μg/mL内质网应激诱导剂Tm处理A549细胞时均可抑制细胞MPC1的表达。异种移植瘤实验表明，皮下注射转染质粒MPC1处理的A549细胞显著抑制了BALB/c小鼠移植瘤的重量和体积。<br>　　结论：在A549，HELF细胞和BALB/c小鼠肺组织中，重铬酸钾诱导了内质网应激，并促进了HMGA2的表达进而抑制MPC1，其主要分子机制在于内质网应激诱导的HMGA2转录调控MPC1，同时MPC1在重铬酸钾抑制糖酵解以及细胞增殖中起着重要的作用。