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摘要新药开发是一个漫长的过程，药物的研发周期长，费用高，往往在前期需要投入大量的人力和物力。计算机辅助药物设计主要是利用多种计算机模拟方法在大型数据库中筛选出可能的潜在活性化合物，这能够大大的提高了药物发现和开发的有效性，同时降低了实验筛选的化合物数量，这对新药开发的初级阶段节省了一定的财力、物力和时间成本。在本研究中，通过计算机虚拟筛选的方法，以蛋白酶的结构为基础，筛选出可能对靶蛋白具有抑制作用的先导化合物。<br>　　研究第一部分是基于结构的虚拟筛选以获得VEGFR2/c-Met双靶点激酶抑制剂。首先对单个靶点复合物晶体结构进行药效团模型的构建和验证，再根据两个靶点的最佳药效团模型在约176万小分子的Molport、ZINC15和Mcule-ULTIMATE三种数据库中进行虚拟筛选。结合分子对接和ADMET筛选方法获得了3种潜在的VEGFR2/c-Met双靶点抑制剂。在这里，我们发现命中化合物ZINC（ZINC000006444832）具有特殊的对称结构，这可能是该化合物表现出较好的口服生物利用度和低毒性的原因。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算方法，确定命中化合物ZINC相比于单个靶点的共晶化合物，表现出更加优越的结合性能。这项研究的结果可为VEGFR2/c-Met双靶点抑制剂的开发提供基础。<br>　　研究第二部分是通过评估DDR1晶体结构的对接性能，选择出具有最佳分辨性能的晶体结构，在含有200万小分子的ChEMBL数据库进行虚拟筛选筛选。在通过药效团模型、分子对接和聚类分析筛选后，分别获得1292、33、5种苗头化合物。再结合ADMET预测，分子动力学模拟和结合自由能计算之后，化合物Cpd2、Cpd17和Cpd18在模拟过程中，全程保持稳定且与关键氨基酸残基具有较高的氢键占有率，同时在结合自由能分析过程中，相比于参照化合物，具有较高的结合自由能。目前为止，尚未有一种DDR1抑制剂进入临床研究，这项研究的结果可为IPF的治疗提供理论参考。