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摘要肥胖已成为一种全球化流行性疾病，肥胖患病率的上升增加了 2 型糖尿病(T2DM)、高血压、心血管疾病和某些癌症的患病风险，而这些疾病是造成死亡的主要原因。目前关于肥胖的治疗最有效的方式是通过减重手术达到体重减轻的目的，但仍有很多患者在经历减重手术后会存在手术并发症、需要再次手术或死亡的风险。近年来，使用靶向胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)和抑胃多肽1受体(GIP-R)双重激动剂治疗肥胖的效果显著，但其治疗方式也主要依赖于抑制食物的摄入，存在机体营养缺失的风险。综上所述，寻找安全有效的新方法用于抵抗肥胖十分必要。棕色和米色脂肪的产热作用被认为是机体维持体温、对抗肥胖和T2DM 等代谢紊乱的一种极具治疗前景的应激方式。因此，探究促进白色脂肪细胞棕色化的新靶点和增强认识脂肪产热的新机制具有重要的研究意义。<br>　　补体途径在维持代谢稳态和机体能量平衡中发挥着多效性作用，对免疫细胞起着典型的免疫调节作用，而对非免疫细胞起着细胞功能调控作用。越来越多的研究表明补体途径相关因子对代谢疾病的发展起着关键作用，但脂肪细胞所分泌的补体因子 Adipsin 在脂肪功能和能量代谢中的作用仍待进一步阐明，关于Adipsin下游因子C3a的受体C3aR1在脂肪细胞中的特异性作用也没有研究报道， Adipsin/C3a/C3aR1信号通路是否参与脂肪产热功能目前尚不清楚，另外还缺乏关于补体系统相关因子在动物体内的性别差异性研究，这些研究的开展对于进一步阐明补体途径如何调控代谢疾病的发展具有重要的指导意义。基于此，本论文通过使用 Adipsin基因敲除小鼠和脂肪细胞 C3aR1基因特异性敲除小鼠，运用动物体内实验和体外实验相结合的研究模式，采用 qPCR、Western Blot、ELISA、免疫组织染色、EchoMRI、直接测热法、间接测热法、葡萄糖耐受和胰岛素敏感性测试等实验方法，研究在基础条件、寒冷刺激、高脂饮食诱导肥胖模型、?受体激动剂诱导白脂棕色化模型下补体替代途径中的Adipsin/C3a/C3aR1信号通路对脂肪产热功能及代谢稳态的影响，本文的主要实验结果和结论如下：<br>　　(1)相较于野生型雄性小鼠，Adipsin 基因敲除雄性小鼠能够抵御高脂饮食诱导肥胖过程中的体重增加，显著降低机体内的脂肪含量，并增强体内能量消耗即增加氧气消耗量和二氧化碳生成量。另外，Adipsin的缺失能够促进白色脂肪棕色化，相较于野生型雄性小鼠，Adipsin基因敲除雄性小鼠的白色脂肪组织和白色脂肪细胞均更容易发生褐变。<br>　　(2)Adipsin 基因敲除能够增加皮下白色脂肪细胞中产热基因的表达量，该影响作用在?受体激动剂异丙肾上腺素的刺激下进一步增强；外源性补充 Adipsin的下游因子 C3a 可以降低皮下脂肪细胞中产热相关标志基因的表达；C3a 受体C3aR1 的敲除能够增加皮下白色脂肪细胞中产热基因的表达量，该影响作用在异丙肾上腺素的刺激下进一步增强。<br>　　(3)相较于对照组雄性小鼠，脂肪细胞特异性 C3aR1 敲降的雄性小鼠其皮下白色脂肪组织具有较强的产热能力和更高的产热基因表达量，同时其皮下白色脂肪细胞具有更强的线粒体呼吸能力，皮下脂肪细胞上C3aR1的敲降增强了ATP耦联呼吸作用并提高了皮下脂肪细胞的产热能力。脂肪细胞中 C3aR1的敲降不影响雄性小鼠机体的代谢稳态。<br>　　(4)补体替代途径中的关键补体因子Adipsin在C57BL/6J小鼠全身血液循环中的表达量无显著性别差异；Adipsin在雌性小鼠成熟皮下和棕色脂肪细胞层中的表达量较雄性小鼠显著降低；Adipsin和C3aR1在雌性小鼠皮下脂肪组织中的表达量较雄性小鼠显著降低。<br>　　(5)Adipsin在C57BL/6J小鼠中对脂肪产热作用的影响不具有性别差异；脂肪细胞中 C3aR1的敲降对 C57BL/6J小鼠产热作用的影响具有性别差异。相较于对照组雌性小鼠，脂肪细胞特异性 C3aR1敲降的雌性小鼠对寒冷刺激相对不耐受且其棕色脂肪组织具有相对较低的产热能力和更低的产热基因表达量。<br>　　根据以上研究结果，本论文提出了补体替代途径中的Adipsin/C3a/C3aR1信号通路对脂肪产热作用具有调控作用，同时明确了Adipsin和C3aR1在C57BL/6J小鼠的产热脂肪组织中的表达具有性别差异。本研究明晰了脂肪细胞中 C3aR1对脂肪产热调控作用具有性别依赖性，阐明了将补体替代途径作为代谢性疾病的潜在治疗靶点时需考虑性别特异性的必要性。该研究揭示了补体替代途径控制适应性产热的新作用，并提示靶向 Adipsin/C3aR1 通路可能是治疗肥胖相关代谢性疾病的一种治疗策略，为补体替代途径在代谢疾病治疗领域提供了新的理论基础和分子靶点，具有重要的临床指导意义。