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摘要目的：急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是成人急性白血病中最常见的类型，其临床和分子生物学特征具有高度异质性。抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂维奈克拉(Venetoclax，VEN)在AML中的应用受到广泛关注。但临床试验显示VEN单独给药不能产生持久的反应，大部分患者在短时间内易复发。因此，亟须进一步寻找新的策略为白血病治疗提供个体化的治疗方案。研究表明，小分子靶向药物与化疗药物联用可介导细胞焦亡从而有效地发挥抗肿瘤效应。G-1作为G蛋白偶联雌激素受体(Gprotein-coupledestrogenreceptor,GPER)的特异性激动剂，在多种肿瘤中发挥抑癌作用。然而，G-1联合维奈克拉在AML中能否诱导细胞焦亡从而更好地杀伤白血病细胞尚不清楚。<br>　　方法：首先，qRT-PCR和Westernblot检测白血病细胞系及原代细胞中GSDME的表达情况。随后，利用CCK-8实验结合光学显微镜和透射电镜观察G-1和VEN联合处理对白血病细胞活力和细胞形态的影响；并采用乳酸脱氢酶(LDH)释放实验、酶联免疫吸附实验(ELISA)检测白血病细胞LDH、白细胞介素1β(IL-1β)和18(IL-18)的释放量。通过羟基荧光素乙酰乙酸琥珀酰亚胺酯染色(CFSE)和ELISA实验观察联合处理介导的白血病细胞焦亡对CD8+T细胞体外增殖和效应因子(IL-2,IFN-γ)释放的影响。然后，Westernblot检测G-1/VEN处理后GSDME、GSDME-N和Caspase-3的表达水平；利用慢病毒干扰技术和Caspase-3特异性抑制剂(Ac-DEVD-CHO)鉴定Caspase-3/GSDME途径在G-1/VEN诱导的细胞焦亡及协同抗白血病中的作用。<br>　　结果：首次检测到白血病细胞系和原代细胞中GSDME呈高表达；此外，G-1显著增强VEN的抗白血病活性，并协同诱导白血病细胞焦亡，焦亡释放的炎性因子进一步增强CD8+T细胞的免疫功能。机制研究表明，G-1/VEN通过激活Caspase-3切割GSDME诱导细胞焦亡，干扰GSDME或Caspase-3均逆转细胞焦亡发生。<br>　　结论：我们首次确定G-1/VEN通过Caspase-3/GSDME通路协同诱导白血病细胞焦亡并增强CD8+T细胞的免疫功能，从而抑制白血病细胞增殖。我们的研究证实G-1联合维奈克拉未来可作为一种有前途的AML治疗方案。