检索历史 清除

摘要成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)与配体成纤维细胞生长因子(FGF)结合后会激活下游信号通路，参与多种生物过程的调控，如细胞增殖、迁移、抗凋亡和血管生成。研究表明，FGFR4基因扩增或突变引起的异常表达与肝癌的发生发展密切有关，因此，FGFR4有望成为新的肝癌潜在治疗靶点。<br>　　Ponatinib(AP24534)作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效地调控FLT3、FGFR1-4等介导的信号通路，作用于表达野生型或T315I突变型BCR-ABL的CML细胞系，然而，由于其缺乏对FGFR4激酶的选择性，会引发一系列副作用。因此，本文拟以Ponatinib为先导化合物，在分析其与FGFR4蛋白结合模式的基础上，通过优化咪唑并［1，2-b］哒嗪环，在结构中引入丙烯酰胺作为Michael加成受体，期望能与FGFR4蛋白结构中的氨基酸残基Cys522发生共价结合，增加与靶蛋白的结合力，从而提高其对FGFR4的选择性。为此，本文设计合成了两个系列共计23个FGFR4激酶抑制剂衍生物，其结构已通过1H-NMR、13C-NMR和MS确证。经FGFR4激酶抑制活性测试显示，化合物10c对FGFR4激酶的IC50值为12.72nM，与阳性对照Ponatinib活性相当。更重要的是，化合物10c对FGFR1抑制作用微弱。此外，体外药效学实验表明，化合物10c能够有效抑制肝癌细胞株Hep3B和HuH-7的增殖，其IC50值分别为0.071μM和0.152μM。以上结果表明，化合物10c可作为FGFR4选择性抑制剂进行深入研究。<br>　　与此同时，本文探索了一种全新的一锅法合成2-氨基苯并咪唑及2-氨基苯并噁唑结构。首次利用Cu(OAc)2作为脱硫剂，经对反应条件多次优化，最终以较好收率合成得到2-氨基苯并咪唑及2-氨基苯并噁唑衍生物26个，其中1个化合物尚未见文献报道。其结构均经1H-NMR、13C-NMR和MS确证。该方法的发现对相关化合物的合成具有一定的借鉴意义。