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摘要背景：肝纤维化是慢性肝病的主要后果，其主要特征为长期或反复的炎症反应和氧化应激反应。肝纤维化由各种因素导致的慢性肝炎发展而成，可进一步发展为不可逆的肝硬化甚至肝细胞癌。目前，仍未有针对肝纤维化的有效药物，所以研究肝纤维化的潜在机制并找到可行的药物仍是当务之急。NCoR1（NuclearReceptorCorepressor1）是表观遗传中调控基因转录的共抑制因子，参与了炎症反应、脂质代谢、能量代谢等多个生物学过程。然而，NCoR1在肝纤维化中的作用及机制仍不明确，因此本研究旨在探讨NCoR1对小鼠肝纤维化的影响及可能的机制。<br>　　方法：1、本研究利用GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)，并且以LiverFibrosis为关键词对基因表达数据进行筛选，获得GSE197112。其中健康人和肝纤维化患者各4个肝脏活检样本。我们利用GEO2R对这8个样本进行差异表达分析。2、本研究将12只6-8周龄雄性野生型C57BL6/J小鼠分为两组，对照组与CCl4肝纤维化模型组，每组6只。通过腹腔注射CCl48周后，对肝脏组织进行病理学分析。通过蛋白质印迹法（westernblot，WB）检测两组小鼠肝脏非实质细胞中的NCoR1的蛋白表达水平变化以验证NCoR1与肝纤维化的相关性。3、本研究采用Cre-loxp系统，构建了巨噬细胞特异性敲除NCoR1的小鼠（NCoR1Mye-/-），并采用琼脂糖凝胶电泳进行小鼠的筛选及敲除效率的验证。4、将NCoR1Mye-/-小鼠及周龄体重相近的同窝对照小鼠（NCoR1fl/fl）腹腔注射8周的CCl4，构建CCl4肝纤维化模型。5、使用全自动生化分析仪检测小鼠血清中谷丙转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）的活性。6、通过苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin，HE)染色对肝脏组织的病理损伤情况进行比较。7、采用SiriusRed染色、Masson染色和羟脯氨酸（hydroxyproline，HYP）试剂盒检测肝脏组织的纤维化水平。8、采用α-SMA免疫组织化学（Immunohistochemical,IHC）染色来检测肝星状细胞（HSC）的活化情况。9、采用F4/80、Neutrophils和CD45免疫组织荧光(Immunohistofluorescence,IHF)染色来观察并比较肝脏组织炎症细胞的浸润情况。10、通过流式细胞术（flowcytometry，FCM）检测肝脏和脾脏中炎症细胞的比例。11、采用IHC检测肝脏组织中细胞因子IL-6、TNF-α的表达水平。12、采用超氧阴离子荧光探针(dihydroethidium，DHE)染色的检测肝脏组织ROS（reactiveoxygenspecies）水平。13、使用各试剂盒检测肝脏组织中过氧化氢酶（CAT）活性、总超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量以了解肝脏组织氧化应激反应。14、通过转录组测序（RNA-sequencing）检测两组小鼠差异表达基因，并用这些差异表达基因进行基因分析（GeneOntology，GO）和KEGG通路富集分析，筛选相关信号通路。15、通过免疫印迹法对该信号通路进行检测。<br>　　结果:1、通过GEO2R对这8个样本进行差异表达分析发现NCoR1在人类纤维化肝脏样本中的表达显著增加。与对照组小鼠相比，CCl4模型小鼠肝非实质细胞中的NCoR1表达水平明显上调。2、与NCoR1fl/fl小鼠相比，腹腔注射CCl4的NCoR1Mye-/-小鼠血清ALT、AST活性降低，Knodell-Ishak评分下降，且具有统计学差异（Plt;0.05）。3、与NCoR1fl/fl小鼠相比，腹腔注射CCl4的NCoR1Mye-/-小鼠肝脏切片在SiriusRed染色、Masson染色中显示更少的胶原沉积，肝脏组织中的HYP含量也显著降低，α-SMA的表达水平也明显下调，差异具有统计学意义（Plt;0.05）。4、与NCoR1fl/fl小鼠相比，CCl4处理后的NCoR1Mye-/-小鼠肝脏巨噬细胞、中性粒细胞浸润明显减少，细胞因子IL-6、TNF-α的表达减少，脾脏中T细胞的比例减少，且具有统计学差异（Plt;0.05）。5、与NCoR1fl/fl小鼠相比，CCl4处理后的NCoR1Mye-/-小鼠肝脏组织显示较低的ROS水平，且MDA水平显著下降，CAT、SOD活性显著上升（Plt;0.05）。6、通过转录组测序发现，差异基因主要富集在AMPK通路，免疫印迹法发现在巨噬细胞敲除NCoR1后，CCl4处理的小鼠肝脏中的AMPK信号通路激活增多。<br>　　结论：在肝纤维化中，巨噬细胞特异性敲除NCoR1可能通过激活AMPK信号通路从而减轻炎症反应和氧化应激反应，进而减轻肝损伤和纤维化。这为肝纤维化治疗药物的后续开发提供了新方向。