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摘要癫痫是最常见的精神疾病之一，严重危害患者的身心健康。至今，抗癫痫药物虽已发展到第三代，但仍有近 1/3 的患者尚无有效的治疗药物且部分抗癫痫药物靶点不明确并存在镇静、神经损伤、认知缺陷等副作用。因此，寻找和开发新型高效低毒且靶点清晰的抗癫痫活性化合物对癫痫治疗具有重要意义。本课题组在前期研究中已获得三个具有良好抗癫痫活性的新型三氮唑并嘧啶(酮)类化合物，为进一步完善和丰富该类化合物结构与抗癫痫活性之间的关系，本文在此基础上，设计并合成了三类新型1,2,4-三氮唑并嘧啶酮化合物，并对这些化合物的抗癫痫活性及作用靶点进行了测试。<br>　　设计并合成了 13个新型 6-苄基-[1,2,4]三氮唑并嘧啶-7(4H)-酮衍生物和 40个新型 7-苯基-[1,2,4]三氮唑并嘧啶-5(4H)-酮衍生物，化合物结构均经过核磁共振氢谱、碳谱及高分辨质谱确证。抗癫痫活性和神经毒性分别采用皮下戊四唑(Sc-PTZ)、最大电惊厥(MES)癫痫模型及旋转棒法进行评价。结果表明 6-苄基三氮唑并嘧啶酮衍生物在这两种模型中均无明显的抗癫痫活性，说明1,2,4-三氮唑并嘧啶-7(4H)-酮类化合物在 6 位引入苄基取代基会导致抗癫痫活性的降低。7-苯基-[1,2,4]三氮唑并嘧啶-5(4H)-酮衍生物虽在MES模型中未表现出明显的抗癫痫活性，但在 Sc-PTZ 模型中，23 个化合物表现出了良好的抗癫痫作用，其中化合物CS、DD、DE表现出显著的抗癫痫活性，ED50值分别为23.7，17.1和18.3 mg/kg，其活性与阳性对照药苯巴比妥相当(ED50=13.2 mg/kg)，远高于卡马西平(ED50＞100 mg/kg)。更为重要的是化合物 CS、DD、DE 的保护指数值(PI=ED50/TD50)远高于(神经毒性远低于)标准药物卡马西平(PI＜0.22)和苯巴比妥(PI=5.2)，分别大于 11.3，15.6，14.6。7-苯基-5(4H)-酮类衍生物的初步构效关系研究表明：与本课题前期发现的三个活性化合物相比，将芳香的嘧啶环变换为饱和的六元环，同时将羰基迁移到 7 位，不仅可增加分子的抗癫痫活性，且可显著降低化合物的神经毒性；在苯环上引入氟原子也有利于增强分子的抗癫痫活性；此外，在活性化合物的 4位 N原子上引入合适的烷基同样有利于增加化合物的活性。<br>　　为获得活性化合物CC可能的抗癫痫作用靶点，分别在GABAA受体、钠通道NaV1.2、NMDA受体及大脑皮层神经元细胞上进行了测试。结果表明化合物CC仅以状态依赖性作用于钠通道NaV1.2靶点，在30 μM浓度下抑制失活态的NaV1.2通道而对静息态的通道无抑制效果。<br>　　本论文研究结果丰富了1,2,4-三氮唑并嘧啶酮类抗癫痫化合物的结构类型及其构效关系，为抗癫痫活性化合物的进一步研究开发奠定了良好的基础。