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摘要偏头痛是一种血管及神经紊乱导致的临床常见疾病，具有一定程度的致残性。5-HT1B/1D受体激动剂长期被用于治疗偏头痛，曲普坦类药物在临床应用中已经替代麦角胺类药物，成为治疗偏头痛的一线药物，但由于存在口服利用度低、半衰期短和药代动力学差等缺点导致没有“最佳曲普坦”。因此,为了获得生物活性更好和代谢动力学性质更优的治疗偏头痛的苗头化合物。本论文以色胺骨架为活性母核，基于计算机辅助的药物设计策略（如分子对接、类药性和代谢动力学性质预测）设计并合成一系列新型色胺类靶向 5-HT1BR 的激动剂，并进行生物活性评价和深入的构效关系研究，最终获得苗头化合物。<br>　　论文的研究内容和结果如下：<br>　　1 .将曲普坦类上市药物与 5-HT1B受体进行分子对接，确定了色胺衍生物为重要的活性母核结构，并根据活性口袋的特征和电子等排体替换策略，设计了一系列新型衍生物。<br>　　2. 通过化学合成得到 17个目标化合物，其结构未见文献报道。<br>　　3. 所有目标化合物的化学结构经核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）等图谱确证。<br>　　4. 应用结合亲和力实验初步筛选了 17 个化合物对靶点的亲和力（Ki）并通过体外功能活性实验测定了 17 个化合物的激动活性（EC50），17 个化合物表现出优异的活性，其中化合物 6f (Ki = 36.95 nM, EC50=10.77 nM)、6k (Ki =16.56 nM, EC50=8.57 nM) 和 6m (Ki =22.20 nM, EC50=24.32 nM) 表现出比阳性对照药舒马曲普坦 (Ki =130.62 nM, EC50=37.71 nM) 高的活性。<br>　　5. 通过分子对接软件 GOLD v5.2.2研究化合物 6f、6k和 6m与 5-HT1BR的作用模式，并利用 BIOVIA Discovery studio 2020 ADMET模块对所有目标化合物的类药性和代谢动力学性质进行预测，计算结果表明化合物 6a-q 具有较好的类药性和代谢动力学性质，其中化合物 6f 和6k 的类药性和代谢动力学性质优于阳性药物舒马曲普坦。<br>　　本论文基于文献调研、上市药物与靶点的结合模式研究，设计了以色胺类衍生物为活性母核的系列化合物的结构，进行化合物合成路线探索，合成了 17 个新型 5-HT1BR激动剂，生物活性测试实验表明化合物 6f、6k和6m比阳性药物舒马曲普坦具有更优的 Ki值和 EC50值，类药性和代谢动力学性质预测表明这些化合物有可能优于阳性药物舒马曲普坦。这表明它们能够提高受体亲和力、激动活性、类药性和代谢动力学性质，有期望成为新型的偏头痛药物，该类化合物有进一步结构优化和药理研究的价值，达到了预期的研究目的。