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摘要肿瘤患者因化疗药物引起的中枢神经系统损伤而导致的认知功能障碍，在化疗完成几年后仍会持续影响患者的工作学习以及生活质量。但目前针对这一现象的机制及有效的干预手段的研究十分有限。血管紧张素 Ⅱ受体 1型受体拮抗剂坎地沙坦酯在临床中是降血压药物，广泛应用于高血压患者中。大量研究表明，肾素-血管紧张素系统的主要功能为降低血压、激活交感神经通路、刺激血管升压素释放、调节饮酒行为及脑血流。坎地沙坦酯在肿瘤和神经退行性疾病的预防及治疗作用已引起科研工作者的关注。本研究已取得的研究结果表明；消化系统肿瘤抗肿瘤增殖常用的化疗药物 5-Fu和 OX联用可以引起小鼠的认知障碍，而坎地沙坦酯能够缓解这一症状。鉴于线粒体在神经系统损伤性疾病中的重要功能，线粒体细胞色素-C蛋白在线粒体凋亡中起到的标志性关键作用，以及 PI3K/AKT 信号通路在调节线粒体凋亡中的重要作用，我们推测坎地沙坦酯可能通过调控 PI3K/AKT 信号通路相关线粒体凋亡通路缓解 5-Fu 和 OX 的神经毒性。本研究在利用 ICR 小鼠、小鼠海马神经元HT22 细胞，揭示了坎地沙坦酯对化疗药物认知功能障碍的缓解作用及 5-Fu 和 OX 引起中枢神经系统毒性的具体机制，为临床上化疗脑的治疗提供了新的研究思路。整个研究分为如下四部分：<br>　　1. 化疗对临床患者认知功能障碍现况调查<br>　　通过量表评估了宁波大学附属医院肛肠科不同化疗周期肿瘤患者的认知功能情况。<br>　　2. 坎地沙坦酯对化疗药物神经毒性的影响<br>　　通过MTT实验、流式细胞数来检测用或不用坎地沙坦酯预处理后5-Fu/OX处理的小鼠海马神经元 HT22细胞的细胞活性及凋亡。并模拟临床化疗方案，对 ICR小鼠进行 5-Fu/OX 处理或者由坎地沙坦处理后再接受 5-Fu/OX 处理。行为学实验检测不同处理方式对小鼠空间记忆能力、焦虑情绪以及学习记忆能力的影响。<br>　　3 . 坎地沙坦酯通过抑制 PI3K/AKT 通路介导的线粒体损伤降低化疗药物对中枢神经系统的损伤作用<br>　　利用一系列组织学方法来检测不同药物组合的处理方法对小鼠外周氧化应激的影响及海马组织和前额皮层组织中凋亡蛋白 cleaved-caspase-3及炎症因子 TNF-α蛋白表达的影响，以及线粒体细胞色素-c 蛋白的影响，并检测了线粒体损伤（ JC-1 染色）及不同处理方式对小鼠海马HT22细胞相关线粒体通路的影响。<br>　　4. 坎地沙坦酯增强了化疗药物的抗肿瘤增殖作用<br>　　在体外，通过 MTT 实验、细胞划痕、Transwell 实验，探究坎地沙坦酯与 5-Fu/OX的协同抗肿瘤作用。在体内，通过构建人源性胃癌 AGS肿瘤鼠模型，通过肿瘤体积探究坎地沙坦酯与5-Fu/OX是否具有体内协同抗肿瘤作用。