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摘要研究目的：甲基苯丙胺（Methamphetamine, METH）作为一种苯丙胺类神经兴奋剂。长期使用 METH 会引起认知功能障碍，并且导致奖赏效应的发生。研究表明改善认知功能损伤的药物对 METH 使用障碍具有潜在治疗作用。组胺 H3 受体（Histamine H3 receptor, H3R）大量分布于纹状体，与多巴胺D1 受体（Dopamine D1 receptor, D1DR）形成异二聚体 H3R-D1DR，且存在功能上的拮抗作用。因此，本论文探索 H3R-D1DR 异二聚体在 METH 神经毒性和奖赏效应的作用，旨在为METH使用障碍的治疗寻找新靶标。<br>　　研究方法：1. 通过 Morris 水迷宫和新物体识别实验，评估 METH 治疗的实验小鼠认知功能；MTT 法检测 METH 处理的 HT22 细胞存活率。2. 以实验小鼠及 HT22 细胞为研究对象，使用拮抗剂，通过 Morris 水迷宫和新物体识别实验（New object recognition test, NORT）检查实验小鼠的认知能力， MTT 法测定 HT22 细胞存活率。3. 使用拮抗剂，通 过条 件位置偏爱（Conditional place preference, CPP）模型，评估实验小鼠的奖赏效应。4. 使用药物抑制剂和激动剂，通过 CPP 模型测定实验小鼠的奖赏效应。随后检测伏隔核（ NAc）和腹侧被盖区（ VTA）的 H3R、D1DR 蛋白表达量。使用拮抗剂，通过 ELISA 检测 SH-SY5Y 细胞的多巴胺释放量。5. 脑立体注射干扰肽TM5后，通过 CPP模型测定实验小鼠的奖赏效应。<br>　　研究结果：1. Morris 水迷宫实验中，METH 急性给药导致实验小鼠的平台潜伏期增加，测试期实验小鼠在目标象限的探索时间减少。新物体识别实验中， METH 暴露降低实验小鼠对新鲜物体的探索时间和偏好指数。METH暴露导致 HT22 细胞存活率下降。2. Morris 水迷宫中，thioperamide（THIO）减少实验小鼠的平台潜伏期，增加实验小鼠在目标象限的探索时间。新物体识别实验中， THIO 治疗使实验小鼠对新鲜物体的探索时间增加，偏好指数上升。THIO 能够抑制 METH 引起的 HT22 细胞存活率的下降。3. H3R 拮抗剂THIO 抑制 METH 的 CPP 形成，但 H1R 拮抗剂 pyrilamine（PYRI）没有影响METH 的 CPP。4. THIO 增加 D1DR 蛋白的表达。THIO 处理降低 SH-SY5Y 细胞外的多巴胺水平。THIO抑制 METH的 CPP 形成被 D1DR 激动剂 SKF38393 （SKF）逆转，同时 D1DR 抑制剂 SCH23390（SCH）能够抵消 SKF 的这种作用。5. H3R 与 D1DR 之间的蛋白相互作用被 TM5 阻断。TM5 能够抑制 METH的CPP形成。<br>　　研究结论：H3R-D1DR 异二聚体作为 H3R 与 D1DR 蛋白之间的特异性相互作用的主要方式之一，在 METH 诱导的神经毒性和奖赏效应中扮演着重要角色。靶向 H3R-D1DR 异二聚体对 METH 使用障碍和共患认知功能障碍具有潜在调控作用，可能成为治疗 METH使用障碍的潜在药物靶点。