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摘要以PD-1单克隆抗体和CTLA-4单克隆抗体为代表的肿瘤免疫治疗在临床上取得了巨大进展，但临床上发现由于过度激活患者免疫系统活性引起较强的免疫相关不良反应事件（irAE），如心脏毒性、胃肠道毒性和皮肤毒性等。据报道，TNF-α单克隆抗体可明显缓解小鼠PD-1/CTLA-4双抗联合应用（ICB）引起的irAE结肠炎，同时可在一定程度上增强联合治疗的抗肿瘤疗效。然而，TNF-α单克隆抗体完全阻断了TNF-α的生物学功能，即TNF/TNFR1和TNF/TNFR2信号转导，从而影响了全身的免疫稳态和免疫监测功能，使患者易患结核病、上呼吸道感染和狼疮等新的自身免疫性疾病。TNF/TNFR1主要传递促炎、凋亡信号，而TNF/TNFR2更多的涉及到维持机体免疫稳态的功能。因此选择性的阻断TNF/TNFR1，缓解PD-1/CTLA-4抗体引起的过度免疫反应，并开放TNF/TNFR2信号，调节Th17/Treg，维持免疫平衡。能够更有效地降低PD-1/CTLA-4双抗所引起的irAE结肠炎。因此，探讨选择性阻断TNF/TNFR1信号通路协同PD-1/CTLA-4双抗在抗肿瘤中的作用具有重要的研究意义。<br>　　本课题组在前期研究中，获得了一种靶标特异的选择性TNFR1拮抗肽Hydrostatin-SN10（SN10），只与TNFR1结合，不与TNF-α、TNFR2结合。已完成治疗炎症性肠病的临床前研究，即将进入临床Ⅰ期。本研究探讨了选择性TNFR1拮抗肽SN10协同PD-1/CTLA-4双抗的抗肿瘤作用。<br>　　本研究主要分为三个部分，第一部分为：建立PD-1/CTLA-4双抗诱导的irAE结肠炎小鼠模型，从小鼠体重、疾病活动指数、脾脏指数、结肠超声、炎症因子表达、组织病理学以及丙二醛的释放等多方面阐明SN10对irAE结肠炎的治疗作用。第二部分为：建立MC38结直肠癌模型，从小鼠肿瘤体积、生存率探讨SN10是否影响PD-1/CTLA-4双抗抗肿瘤效应。第三部分为：建立伴随irAE结肠炎的MC38结直肠癌模型，从小鼠肿瘤体积、肿瘤重量、生存率、组织病理学、PD-1受体表达、肿瘤微环境中CD8+T细胞表达量等方面探讨SN10的是协同PD-1/CTLA-4双抗的抗肿瘤效应。<br>　　结论如下：<br>　　1、irAE结肠炎模型小鼠出现明显的精神萎靡、食欲不振、腹泻、便血等症状，表明小鼠罹患irAE结肠炎。800μg/kgSN10显著抑制了irAE结肠炎小鼠的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β表达，降低了血浆中MDA浓度；缓解了结肠组织肠壁增厚、病理结构改变、隐窝紊乱、杯状细胞消失、黏膜损伤、炎性细胞浸润以及肠壁增厚等症状。<br>　　2、建立MC38结直肠癌小鼠模型，800μg/kgSN10与ICB联合应用后不会影响PD-1/CTLA-4双抗的抗肿瘤作用。<br>　　3、建立伴随irAE结肠炎的MC38结直肠癌小鼠模型，800μg/kgSN10与ICB联合应用后抑制小鼠肿瘤生长、降低小鼠肿瘤重量、增加肿瘤小鼠生存率，显著抑制PD-1受体表达，增加肿瘤微环境中CD8+T细胞表达，改善了肿瘤病变引起的细胞核增大、核质比例高、核分裂现象多等症状，效果均优于单独使用ICB。<br>　　结果表明，SN10能增强PD-1/CTLA-4双抗抗肿瘤效应及缓解相应的副作用—irAE结肠炎，具有良好的临床应用前景，为临床用药提供更多选择。