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摘要目的：<br>　　慢性肾脏病（Chronic kidney disease, CKD）患者常伴有高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA），而无症状HUA和痛风性关节炎患者也常合并肾脏损伤。肾脏作为重要的尿酸排泄和调控器官，其损伤可导致尿酸排泄减少进而引起高尿酸血症的发生。大量的研究表明高尿酸血症是慢性肾脏病发生发展的独立危险因素。然而，对于肾脏损伤后，是否还有肾损伤相关的其他代谢因素参与血尿酸的调控尚不明确。本研究采用临床患者的血液样本，借助 LC-MS/MS 代谢组学技术系统研究了无症状HUA和CKD患者血尿酸的代谢特征。<br>　　方法：<br>　　(1)采用病例对照研究分析了体检中心健康人群和无症状HUA患者血尿酸与血脂、血糖和肝功能相关指标的关系；随后采用非靶向 LC-MS/MS 检测技术分析了无症状HUA患者的血浆代谢谱特征、最后采用靶向定量LC-MS/MS检测技术分析了无症状HUA患者氨基酸谱的代谢特征。(2)采用横断面研究分析了上海两家医院的CKD人群中无症状HUA患者的患病率,血清尿酸水平与其它肾损伤相关临床指标的相关性分析。(3)采用非靶向LC-MS/MS检测技术评估了降尿酸治疗对CKD合并无症状HUA患者血浆代谢谱的变化特征。我们采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析。<br>　　结果：<br>　　第一部分：<br>　　(1)通过对临床资料分析发现，与健康对照人群（n=150）相比，无症状 HUA 患者组（n=150）的血红蛋白、甘油三酯、天门冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、血尿素、血肌酐和血尿酸均显著增高；而 eGFR 显著降低。健康对照人群血红蛋白、甘油三酯、谷丙转氨酶、血肌酐、eGFR水平均分别与血尿酸水平显著相关；而无症状HUA患者的上述指标与血尿酸水平无相关。尽管无症状HUA患者血肌酐水平尚未达到CKD患者程度，但与健康对照人群相比仍显著增高，差异具有统计学意义。<br>　　(2)通过非靶向代谢组学技术检测了健康对照人群（n=45）和无症状 HUA 患者（n=37）血浆的代谢谱特征。结果显示，主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）均可以将健康对照人群和无症状HUA患者分离，并且每一组的样本之间有明显的聚合性。通过对差异代谢物进行筛选发现，13 个正源代谢物和 16 个负源代谢物可能是导致无症状 HUA 患者与对照组分离的主要因子。对差异代谢物进行通路分析，发现正源的代谢物主要富集在苯基丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的合成；负源的代谢物主要富集在缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的合成分解中。<br>　　(3)进一步利用靶向代谢组学技术检测了健康对照人群（n=30）和无症状HUA患者（n=30）血浆的氨基酸水平。结果显示，8个氨基酸可能是导致无症状HUA患者与对照组分离的主要因子，尤其是鸟氨酸、天冬酰胺和缬氨酸。<br>　　第二部分：<br>　　(1)共纳入上海两家医院共663名CKD患者，其中约52%的患者合并无症状HUA。(2)随着CKD的进展，无症状高尿酸血症的患病率逐渐增高。(3)CKD合并无症状高尿酸血症患者中男性比例显著增高。(4)CKD合并无症状高尿酸血症患者中贫血患者比例更高(5)合并高磷血症的CKD患者中无症状HUA的患病率显著增高。(6)血磷、SCr、SUA、CRP、Hb、胱抑素C和eGFR与无症状高尿酸血症的发生显著有关。<br>　　第三部分：<br>　　通过对健康对照人群（CON，n=28）、CKD合并无症状HUA患者行降尿酸治疗后血尿酸恢复正常的患者（JCKD，n=39）以及CKD合并无症状HUA患者未经降尿酸治疗患者（CKD+HUA，n=26）三组血浆样本进行血浆非靶向代谢组学检测。OPLS-DA分析显示：CKD患者经降尿酸治疗后虽然血尿酸值恢复正常，但是与正常对照组的代谢谱差异反而变大。代谢组偏离指数（MDI）分析显示：CKD 合并无症状 HUA 经降尿酸治疗血尿酸恢复正常组代谢组的偏离比未经降尿酸治疗的CKD合并无症状HUA患者的代谢组偏离更大。(4)差异代谢物分析发现，与健康对照人群组（CON组）相比，CKD合并无症状HUA经降尿酸治疗后血尿酸水平恢复正常组（JCKD组）正源有14个化合物，负源有19个化合物发生显著变化。而CKD合并无症状HUA组（CKD+HUA组）与CON组相比，正源有7个化合物，负源有7个化合物发生显著变化。JCKD组与CKD+HUA组相比，正源有 14 个化合物，负源有 16 个化合物发生显著变化。分析结果显示：甲基丙二酸、四亚甲基亚砜、2-巯基苯并噻唑和6-苯氧基烟酸这四个化合物值得进一步研究。<br>　　结论：<br>　　(1)健康对照人群血尿酸水平与血甘油三酯、ALT水平均显著正相关，但无症状 HUA 患者血尿酸水平与上述指标无相关性。(2)基于 LC-MS/MS 的代谢组学研究表明：血浆缬氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸水平改变是无症状HUA患者血浆氨基酸谱特征性改变的关键分子。(3)上海地区可能超过50%的CKD患者伴有无症状高尿酸血症；(4)肾功能不全程度、贫血和高磷血症与CKD合并无症状HUA的患病率显著相关；(5)CKD 合并无症状 HUA 患者经降尿酸治疗后虽然血尿酸值正常，但是与正常对照组的代谢谱差异反而变大，故降尿酸治疗的疗效需要进一步评估。(6)代谢物甲基丙二酸、四亚甲基亚砜、2-巯基苯并噻唑和6-苯氧基烟酸可能是CKD合并无症状HUA降尿酸治疗显著影响的血浆代谢谱改变的关键分子。<br>　　本研究利用临床横断面分析和非靶向/靶向代谢组学技术，探讨了无症状高尿酸血症和CKD合并无症状高尿酸血症患者血浆代谢谱的改变，为无症状高尿酸血症和CKD的研究提供了新的角度和方向。