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摘要传统的临床试验是基于预先设定的假设，且不允许在试验期间进行更改，缺乏灵活性。随着对药物作用机制研究的不断深入，传统试验设计不能满足复杂的设计需求。利用期中分析前积累的数据，对接下来的试验进行修改的适应性设计越来越受欢迎。靶向治疗只对拥有特定肿瘤标志物的患者有益，精准医学可以根据患者分子谱和基线特征进行靶向治疗。这类制剂的临床试验需要确定适当的敏感人群。适应性富集设计可以在试验期间对人群进行调整，对于人群特应性药物研究来说更加灵活。<br>　　多项研究显示，特定生物标志物与治疗结果高度相关。绝大多数生物标志物都是连续性变量，当试验考虑富集时，需要先对连续性生物标志物进行精准分割，以划分敏感人群和非敏感人群。由于全人群包含了敏感亚组人群，全人群的疗效估计可能会由于较高的亚组疗效而被高估，因此在人群重叠的情形下需要探索更高效的期中分析策略。此外，由于期中分析时只有疗效超过界值的人群才会被选择作为下一阶段的目标人群，所以通常伴随着人群疗效的高估，这种高估可能会导致样本量再估计后依旧满足不了最终的检验效能。<br>　　本研究首先提出了一种新的连续性生物标志物阈值选择策略，并通过软件模拟，评估了不同亚组识别方法的表现性能；然后基于模拟试验系统地评价了不同期中分析指标和策略在适应性富集设计下的表现；最后探究基于条件矩估计调整后的疗效估计值对样本量再估计的影响。全文结构如下：<br>　　第Ⅰ部分：提出一种基于连续性生物标志物的亚组阈值确定策略。模型和效用函数识别出模糊亚组后，采取最小值法、分位数法以及加权约登指数法确定精确边界。模拟试验评价了三种方法的亚组识别能力，研究结果表明：加权约登指数法相较于最小值法和分位数法表现稳定，亚组精确识别率高于其他两种方法。进一步评价了将加权约登指数法识别出的亚组应用于下一阶段试验后的检验效能，研究结果表明：无论是否考虑无效终止，在亚组中试验都可以显著提高试验的检验效能。<br>　　第Ⅱ部分：将条件检验效能、贝叶斯预测效能和贝叶斯预测概率三种期中决策指标用于适应性富集设计的无效终止。提出同时考虑目标亚组与非目标亚组疗效的期中分析策略，并将其与传统仅基于目标亚组疗效的期中分析策略比较。研究结果表明：贝叶斯预测效能不依赖于预设的疗效差异，且受先验信息影响较小，表现较为稳定；当信息时间较小时，3种指标预测效果均不稳定。<br>　　同时考虑目标亚组与非目标亚组疗效的期中分析策略，在仅亚组有效且亚组人群占比较高时可以显著提高期中决策的正确率，亚组与全人群均有效时也不会损失太多检验效能。<br>　　第Ⅲ部分：提出一种新的基于调整疗效估计的适应性富集设计样本量再估计方法，在期中分析决定下一阶段入组人群后，基于条件矩估计调整目标人群效应，评价调整后效应值与真实值的偏倚，并与传统的样本量再估计方法比较。研究结果表明：调整后的效应值小于观察值，且与真实值偏差较小。基于校正效应值样本量再估计可以提高试验在选中人群中的检验效能。