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摘要研究背景和目的：溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)的确切病因至今不明，目前普遍认为UC是在遗传、环境、免疫等复杂因素共同作用下，遗传易感者体内针对自身肠道菌群发生异常免疫应答，导致难以控制、反复发作的慢性肠道炎症。英夫利昔单抗(Infliximab,IFX)是一种靶向肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α的IgG1单克隆抗体，常用于治疗对传统药物无效或不耐受的中重度活动期UC。临床研究数据表明，抗TNF-α单抗诱导治疗(治疗开始后8~12周)的原发性失应答率(primarynonresponserate,PNR)约为30%，接受抗TNF-α单抗治疗12个月后的继发性失应答率(secondarylossofresponse,SLR)为23~46%。约50%的患者因为SLR或严重不良反应(seriousadverseevent,SAE)，如输注反应、感染和恶性肿瘤，被迫停止抗TNF-α单抗治疗[1]。免疫球蛋白G的Fc片段受体-Ⅲa(immunoglobulingammaFcregionreceptorⅢ-a,FcγRⅢa)可表达于多种免疫细胞上，在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥重要的调节作用。目前研究证实，FCGR3A基因多态性与多种自身免疫性疾病，包括血小板减少性紫癜、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、吉兰-巴雷综合征等疾病的易感性有关，且与多种单克隆抗体的疗效密切相关，包括英夫利昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等[2-5]。本研究拟在浙江汉族人群中探讨FCGR3A(rs396991、rs4656317)基因多态性与UC发病风险的关系，及其对IFX治疗UC临床应答的影响，旨在为进一步诠释UC的遗传免疫学发病机制提供线索，并为UC患者制定个体化IFX治疗方案提供依据。<br>　　第一部分FCGR3A基因多态性与溃疡性结肠炎发病风险的关系<br>　　方法收集545例UC患者和545名年龄、性别相匹配的健康体检者作为正常对照组，采用基质辅助激光解析电离-时间飞行时间质谱技术检测FCGR3A(rs396991、rs4656317)的基因型。在UC组和正常对照组之间分析FCGR3A基因多态性分布差异，及其对UC患者临床病理特征的影响。再采用Haploview4.2软件进行连锁不平衡及单倍型分析。<br>　　结果UC组中rs396991的变异等位基因(C)频率高于正常对照组(36.7%比32.0%，P=0.025)，rs4656317的变异等位基因(C)频率和变异基因型(GC+CC)频率均高于正常对照组(42.4%比34.1%，P＜0.001；68.8%比58.3%，P＜0.001)。中重度活动期UC患者中rs396991的变异等位基因(C)频率和变异基因型(AC+CC)频率均高于轻度活动期UC患者(39.6%比32.2%，P=0.012；64.2%比54.9%，P=0.032)。连锁不平衡分析结果显示FCGR3A基因上rs4656317和rs396991之间存在连锁不平衡(D’=0.920，r2=0.67)。UC组中单倍型(AG)和(CG)的频率低于正常对照组(55.9%比62.2%，P=0.003；1.8%比3.7%，P=0.006)，而单倍型(CC)和(AC)的频率均高于正常对照组(34.9%比28.7%，P=0.002；7.4%比5.4%，P=0.05)。中重度活动期UC患者中单倍型(AG)的频率低于轻度活动期UC患者(53.3%比60.0%，P=0.032)，而单倍型(CC)的频率高于轻度活动期UC患者(37.5%比31.1%，P=0.003)。<br>　　小结浙江汉族人群中FCGR3A基因上rs396991和rs4656317变异都可能是UC发病的风险因素。此外，rs396991基因变异还可能与UC疾病活动度增高有关。由这2种单核苷酸多态性(singlenuclearpolymorphism,SNP)构建的单倍型(AG)和(CC)可能分别是UC的保护因素和危险因素。<br>　　第二部分FCGR3A基因多态性与英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎临床疗效的关系<br>　　方法545例UC患者中44例对传统药物(5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂)治疗无效或不耐受，于第0、2、6周静脉注射IFX(5mg/kg)诱导缓解，其后每隔8周注射相同剂量的IFX维持治疗。第14周时，依据IFX治疗前后改良Mayo评分的变化将44例UC患者分为应答组和无应答组，回顾性分析FCGR3A基因多态性及其单倍型对IFX临床疗效的影响。<br>　　结果44例UC患者接受IFX治疗，第14周时应答组(28例)中rs396991的变异等位基因(C)频率和变异基因型(AC+CC)频率均高于无应答组(16例)(64.3%比28.1%，P=0.002；85.8%比50.0%，P=0.015)。应答组中rs4656317的变异等位基因(C)频率亦高于无应答组(78.6%比43.7%，P=0.001)。应答组中单倍型(AG)的频率低于无应答组(21.3%比52.9%，P=0.002)，而单倍型(CC)的频率高于无应答组(64.2%比24.8%，P＜0.001)。<br>　　小结浙江汉族UC患者中FCGR3A基因上rs396991和rs4656317变异都可能与IFX临床应答增高有关。携带这2个SNP构建的单倍型(CC)则可能与IFX临床应答增高相关，而携带单倍型(AG)可能与IFX临床应答降低相关。<br>　　结论：浙江汉族人群中FCGR3A基因上rs396991和rs4656317变异都可能是UC发病的风险因素，并可能与IFX治疗UC的临床应答增高有关。此外，rs396991基因变异还可能与UC疾病活动度增高有关。