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摘要TP53 是一种抑癌基因，它编码的 p53 蛋白作为转录因子在抑制肿瘤发生发展的过程中发挥着关键作用。然而超过50％人类恶性肿瘤都观察到TP53基因突变，并且在不同的癌症类型中观察到TP53的突变谱往往是不一致的。研究表明突变后的p53蛋白大量稳定聚集在细胞中，难以降解。更重要的是，突变后的p53蛋白不仅失去了抑癌功能，往往还会获得许多新的功能驱动癌症的发生发展。目前很多的研究聚焦在通过不同的方式来消除突变型p53蛋白对肿瘤的影响，其中促进突变型p53蛋白降解是针对突变p53肿瘤精准治疗最直接的策略。目前已发现一些小分子类化合物通过靶向突变型p53蛋白并诱导其发生降解，但是还未有相关的小分子化合物获批进入临床。纳米颗粒因其具有的独特理化性质，在生命科学研究领域有着广泛的应用前景。课题组前期研究工作显示纳米颗粒可以通过调控细胞内的氧化还原水平，产生大量活性氧（ROS），诱导肿瘤细胞内突变型p53蛋白降解。然而，已报道的纳米颗粒不能在肿瘤细胞中特异性调节ROS，导致对正常组织细胞有一定的毒副作用。<br>　　研究表明氧化铈（CeO2）纳米颗粒具有在肿瘤细胞中展现出显著升高ROS的特性，而在正常细胞中则显示出相反的抗氧化作用。正是 CeO2纳米颗粒的这种特异性，为靶向降解肿瘤细胞中的突变型p53蛋白提供了一种潜在治疗策略。本文通过简单的一锅法反应合成了生物相容性及水溶解良好的CeO2纳米颗粒。我们首次发现CeO2纳米颗粒在多种不同类型的突变型p53细胞中具有优越且广谱的降解突变型p53蛋白的效应，并进一步探讨其具体分子作用机制。我们发现 CeO2纳米颗粒通过内吞途径进入肿瘤细胞，显著提高肿瘤细胞中的ROS水平。此外，我们首次发现CeO2纳米颗粒进入肿瘤细胞后，可以诱导转录因子TFEB发生核移位，并竞争结合核内的突变型p53蛋白，从而解除了突变型p53蛋白与热休克蛋白Hsp70/90之间的相互作用，最终导致突变型p53蛋白发生 K48 泛素化修饰并在蛋白酶体途径中进行降解。最后我们在细胞水平及动物水平上评估了CeO2纳米颗粒的抗肿瘤效应。我们发现CeO2纳米颗粒对突变型p53肿瘤细胞具有特异性杀伤作用，可以显著逆转突变型 p53 蛋白的获得性促癌功能。在动物水平上，我们验证了CeO2纳米颗粒具有良好的生物安全性，并在表达p53 Y220C突变体的BxPC-3胰腺癌模型中显示出显著的治疗效果。<br>　　总之，本论文揭示了CeO2纳米颗粒降解突变型p53蛋白的新机制，为靶向突变型p53蛋白的降解提供了一种新型策略。此外，CeO2纳米颗粒在肿瘤细胞中展现出的特性为突变型p53肿瘤的精准治疗提供了新的思路。