检索历史 清除

摘要急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床急危重症，发生死亡的比例占总住院死亡率的一半左右，严重影响全球公众健康。目前临床上尚无治疗AKI的特效药物，一些潜在的AKI治疗药物存在水溶性差、体内易降解、生物利用度低、肾脏靶向性差、可能存在副作用等问题，限制了其在AKI治疗中的应用。AKI中异常和过量的活性氧（ROS）导致了氧化应激、炎症和细胞凋亡。基于纳米技术的药物递送系统促进了AKI治疗。如何依据AKI疾病部位的氧化应激微环境特征，提高纳米材料对肾脏的靶向作用，实现纳米材料在肾小管细胞聚集和药物有效递送，是当前开发有效治疗AKI药物的关键问题。苯硼酸及其衍生物能够被过氧化氢（H2O2）氧化为苯酚和硼酸，具有ROS响应性，能够实现负载药物在过度氧化应激微环境中的响应性释放。基于此，在本工作中针对AKI的病理特征，构建了一系列苯硼酸基ROS响应性聚合物纳米药物递送系统，探讨其在AKI治疗中的应用，主要内容如下：<br>　　1.构建了一种ROS响应性苯硼酸基聚合物纳米药物递送系统NPSPBA@Hib，研究其对AKI的治疗作用。NPSPBA@Hib由嵌段共聚物PPEGMA-b-PPBA络合含二酚结构的棉皮苷（Hibifolin，Hib）药物后，在水溶液中自组装形成。茜素红实验证实了聚合物中苯硼酸单元与Hib间的结合作用。NPSPBA@Hib响应AKI病灶部位过量的ROS微环境降解后释放药物，实现“按需释放”。体外细胞实验结果表明NPSPBA@Hib可以通过清除过量的ROS来减轻H2O2诱导的HK-2细胞氧化应激和炎症水平。顺铂诱导的AKI模型结果表明NPSPBA@Hib具有显著的抗氧化、抗炎、抗凋亡作用，可以通过抑制NLRP3炎症小体，减轻细胞焦亡，提高AKI的治疗效果。NPSPBA@Hib对小鼠主要脏器无明显毒性，在AKI的智能治疗以及中药有效成分的有效递送方面，具有潜在的应用价值。<br>　　2.构建了一种pH和H2O2双响应性苯硼酸基聚合物纳米药物递送系统NPS@Cur，用于AKI的有效治疗。纳米载体可以响应弱酸性和过量的ROS微环境。酸性微环境使纳米载体尺寸变小（从140.9到99.36nm）和电荷翻转（从?4.9到12.6mV），有助于纳米粒的细胞摄取和肾脏蓄积。过量的ROS微环境导致纳米颗粒分解并释放药物。体外细胞试验结果表明NPS@Cur可以清除过量的ROS，通过激活自噬和降低内质网应激来减轻H2O2诱导的HK-2细胞氧化应激损伤。顺铂诱导的AKI模型结果表明，NPS@Cur通过抗氧化、激活自噬、降低内质网应激，有效减轻线粒体损伤和保护肾脏。NPS@Cur具有良好的生物相容性，对小鼠主要脏器无明显毒性。NPS@Cur在顺铂或其他因素导致的AKI治疗方面具有潜在的应用价值。<br>　　3.构建了一种肾脏靶向的H2O2响应性苯硼酸基聚合物纳米药物递送系统NPSBG@Cur，通过提高急性肾损伤时的脂质转运改善AKI。NPSBG@Cur由嵌段共聚物PAGA-b-PPBAE负载Cur后，在水溶液中自组装形成。其亲水性外壳PAGA增加了纳米粒的循环时间和肾脏蓄积。NPSBG@Cur在AKI病灶部位过量的ROS微环境中“按需释放”药物。体外细胞试验结果表明NPSBG@Cur可以清除过量的ROS，通过刺激自噬，促进脂滴在溶酶体的降解，减轻细胞脂质沉积损伤。顺铂诱导的AKI模型结果表明，NPSBG@Cur可以提高Cur刺激自噬、促进脂滴降解的作用，进一步减少细胞凋亡，发挥更好的AKI保护作用。本工作制备的NPSBG@Cur在AKI的智能治疗及药物的有效递送方面具有潜在的应用价值。