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摘要急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，近十年来分子诊断学技术的发展，AML 生物学功能认知的提高和临床治疗方案的更新，极大地扩展了AML的病理生理分型。目前的流行病学研究显示虽然针对AML的靶向药物和免疫治疗均在快速发展并且也在一定范围内改善了患者的预后和生存，但是针对患者更加精准和个性化的治疗以及更小的毒副作用需求依然是当前AML治疗的难题。<br>　　人类细胞中大约 80%的 ATP 是由线粒体产生，该过程主要包含了两大途径：三羧酸循环（TCA cycle）和由电子传递链（ETC）提供动力的氧化磷酸化通路（OXPHOS）。在ETC途径中，需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）的充足且稳定的供应，而这些辅助因子又是通过 TCA 循环生成的。与之对应的是，为使TCA循环稳定运行则需要充足的草酰乙酸和乙酰辅酶A的供应。细胞通过三大不同的分解代谢途径：碳水化合物途径、脂质途径和蛋白质途径来生成乙酰辅酶 A。因此， OXPHOS 与其他物质代谢途径之间的联系对于细胞正常的能量生成是至关重要的。研究表明，与正常造血细胞相比，AML细胞具有更高的线粒体质量，AML细胞的增殖与高代谢表型息息相关，其中包括了线粒体基础呼吸和最大呼吸的增加。虽然AML中线粒体质量增多，但是其线粒体呼吸链的活性却没有明显增加，这导致AML细胞对线粒体氧化应激失衡的易感性增加。同时，相较于正常造血细胞，部分AML细胞表现出线粒体DNA（mtDNA）合成途径的上调，这些通路与OXPHOS途径成正相关。<br>　　之前针对西达本胺的研究中更多是聚焦于其通过调控表观遗传的组蛋白修饰进而发挥抗白血病的作用。在本论文第三章中，我们发现高OXPHOS状态的AML患者与不良预后和低生存相关，同时高 OXPHOS 状态患者的细胞内高表达了 HDAC Ⅰ类家族蛋白，而西达本胺可以选择性的抑制HDAC Ⅰ类家族，尤其是HDAC1/3蛋白表达。因此，通过检测细胞增殖和凋亡的实验发现，西达本胺可以抑制AML细胞增殖并促进凋亡。线粒体功能实验也验证了西达本胺作用AML细胞后会导致线粒体稳态失衡，降低线粒体的能量代谢，表现为seahorse实验中大幅度降低的耗氧值（OCR）和ATP生成减少。西达本胺也可以抑制胞内NF-?B通路，减少了相关炎症因子的表达。在MLL-AF9融合基因为基础的AML小鼠模型中，小鼠接受西达本胺治疗后也可以一定程度上延长生存，与AML细胞中的实验结果相一致。<br>　　NPM1突变的AML患者大约占成人新诊断患者的1/3比例，其独特的临床特征和分子病理使得在2016年世界卫生组织（WHO）的髓系血液肿瘤分型中被确定为独特的一类实体。NPM1突变也是微小残留病灶（MRD）的理想检测靶点之一，因为在AML中NPM1突变的发生是特异且稳定的。目前在NPM1突变的AML中有潜力成为未来靶向治疗的新药物包括了：核输出抑制剂（XPO1）、MLL抑制剂（Menin）、FLT3抑制剂以及BCL-2抑制剂（venetoclax）。在本文第四章中，我们首先通过RNA-seq联合Single Cell-seq 测序发现 NPM1 突变的患者中存在异常高 OXPHOS 状态，突变的细胞中伴随了线粒体DNA（mtDNA）泄漏至胞质中的比例增加，且泄漏的mtDNA结合了胞质内经典的dsDNA感受器cGAS蛋白，继而激活下游STING通路，最终导致相关干扰素刺激基因（ISGs）的升高。由于NPM1蛋白的一级结构富含高蛋白无序区（IDR），我们进而通过液液相分离的一系列经典实验证实了野生型 NPM1 定位于核内可以发生液液相分离，且不与cGAS蛋白结合，而突变型NPM1由于蛋白C端错误的信号肽导致其异常定位于胞质中不发生相分离，但是可以和cGAS蛋白结合。在使用了AML常规化疗药物阿糖胞苷后，NPM1突变型细胞更容易产生焦亡剪切带，并且突变体内焦亡的产生依赖于STING蛋白，这一现象的发现为临床上精细化治疗NPM1突变型患者奠定了理论基础。