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摘要错误折叠的蛋白产生异常的纤维聚集体，这一过程会形成具有细胞毒性的蛋白物种，例如，寡聚体，原纤维和纤维，被称为淀粉样蛋白，并引发各种疾病。阿尔兹海默病（Alzheimerdisease，AD）就是典型的β蛋白引起的淀粉样蛋白疾病。随着人口老龄化的进程加快，AD也成为我国社会面临的严峻问题。那么，干扰淀粉样蛋白的形成可能是治疗由蛋白异常聚集引起的相关疾病的药物开发的靶点。目前报道关于干扰淀粉样蛋白聚集的策略主要是抑制蛋白单体的聚集和解聚已形成的聚集体，光敏剂介导的光氧化是其中重要的手段。<br>　　光氧化Aβ蛋白成为一种新兴的有效治疗AD的策略。然而，光氧化Aβ蛋白面临着两个亟需解决的问题：（1）光敏剂激发光源穿透深层组织难的问题；（2）光敏剂穿透血脑屏障难的问题。<br>　　本文主要是基于课题组研究Aβ蛋白成像的基础上，开发可以产生寿命短且能高效的单线态氧（1O2）原位氧化Aβ蛋白的近红外光敏剂，并构建可以穿透血脑屏障的原位激活化学发光的纳米平台。本文的内容如下：<br>　　（1）基于本课题组的喹啉鎓盐的结构设计合成可与Aβ蛋白结合并产生1O2的光敏剂QM20-QM22。通过评价发现，QM20-QM22有优异的Aβ蛋白结合能力以及产生1O2的能力，它们可以实时成像体外Aβ蛋白，并且在激光照射的条件下，可以抑制Aβ单体的聚集和解聚已经形成的Aβ聚集体。其中，QM21还促进小胶质细胞加快对光氧化Aβ蛋白的摄取，并降低Aβ聚集体带来的神经细胞毒性。<br>　　（2）基于2H-苯并[d]咪唑设计、合成A-D-A型光敏剂BD-6-3。通过光谱学评价发现，光敏剂BD-6-3的激发波长为364nm，发射波长为621nm，Stock’sshift为257nm，且有着显著的1O2产生能力。为解决光源穿透深层组织难的问题，我们将BD-6-3和CPPO装载在载药量大的介孔二氧化硅中，并通过改性修饰了介导血脑屏障穿透的脑靶向的乳铁蛋白，为Lf@6-3。在实验中发现，Lf@6-3保持了光敏剂BD-6-3特异性光氧化Aβ的能力以及降低神经细胞毒性。另外，Lf@6-3在H2O2的条件下，可以在无额外光源的情况下，氧化Aβ蛋白，并促进小胶质细胞对其摄取。最终，我们在小鼠体内进行血脑屏障穿透实验时发现，有乳铁蛋白修饰的Lf@6-3可以在脑部聚集。<br>　　（3）为进一步提升化学发光的效率，对纳米体系进行了优化，将余晖发光底物SO，光敏剂BD-Se-QM和形成聚合物的CPPO，在超声合成法中形成聚乙烯醇的纳米颗粒BD-Se-QM@SO@CPPO。相比较于Lf@6-3,BD-Se-QM@SO@CPPO在化学发光的基础上增加了余晖发光，设想余晖发光可以在化学发光的基础上进一步增强体内光敏剂的发光强度和延长光敏剂的发光时间。不过在评价的过程中发现，制成纳米颗粒BD-Se-QM@SO@CPPO后，没有检测到1O2的产生，可能是光敏剂BD-Se-QM主要是在纳米颗粒的疏水中心，纳米粒径在91.14nm，1O2的作用范围是10-20nm范围，可能主要被纳米颗粒中的SO消耗尽。接下来的工作会进一步优化纳米颗粒产生1O2的能力。<br>　　本文首次提出了原位激活-化学激发的研究策略，以实现AD病理微环境原位激活以及无需外源性光照的光氧化Aβ蛋白研究，进而降低其产生的神经毒性，改善AD小鼠的认知功能。本研究将为光氧化错误折叠蛋白在治疗神经退行性疾病方面的应用提供新思路。