摘要乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症,在每年女性群体最新确诊的恶性肿瘤中,乳腺癌的比例超过了百分之三十。人表皮生长因子受体2(HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2,HER2)作为一种跨膜受体酪氨酸激酶,在细胞新陈代谢以及生长发育的过程中起着至关重要的作用。据报道,HER2在20-30%的乳腺癌中过表达,同时也被证明是预后不良的原因。因此,在当前乳腺癌的诊断和治疗中确定HER2受体水平具有重要意义。实验表明,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对过表达HER2转化的细胞具有抗增殖作用,对HER2阳性的癌症能够起到治疗效果。但同时它们是长期且昂贵的靶向分子药物,过度使用还可能引起毒副作用。因此,为HER2阳性癌症的个体患者找到最合适的剂量和方案,以最大限度地发挥治疗效果尤为必要。同时,准确监测和评估HER2与单克隆抗体药物的结合状态也将对治疗起到关键的作用。<br> 光学生物传感器因快速、高灵敏度、高通量等检测优势对生物医学检测研究有十分重要的意义。抗HER2单克隆抗体可以特异性结合乳腺癌细胞表面的HER2,使其非常适合作为光学生物传感器的分子识别部分,实现基于光学传感技术的HER2检测。另一方面,随着精密测量技术的发展,传统的光学仪表正逐渐向量子仪表过渡,量子化的传感技术不断涌现。基于光、磁与原子相互作用的量子传感技术是高灵敏度生物传感领域的重要技术手段。因此,本研究旨在利用先进的量子光学传感技术实现对HER2的高灵敏度检测。具体地,我们基于量子弱测量原理和原子磁力仪磁弛豫测量技术,分别搭建相应的生物传感系统,对HER2在离体细胞和活体生物两方面的检测应用展开研究。本论文的主要研究工作如下:<br> (1)针对乳腺癌靶向药物的高灵敏度检测以及HER2和靶向药物反应过程的监测,研究搭建基于马赫-曾德尔干涉结构的弱测量生物传感系统。该系统通过出射光谱的中心波长偏移来计算两臂相位差对应的待测药物分子的浓度变化,实现了对治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物浓度变化的定量检测。并且通过软件实时记录出射光谱的中心波长,实现了对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与HER2结合过程的监测。最后,使用不同浓度的乳腺癌药物溶液与HER2过表达细胞反应,获得了乳腺癌药物与HER2结合的动力学曲线。在离体细胞和分子水平上实现了无需预处理的、非标记、高灵敏度的实时检测。<br> (2)针对乳腺癌HER2在活体生物体内检测的目标,利用原子磁力仪在活体生物中非侵入性、高灵敏度的检测优势,搭建无自旋交换弛豫(SERF)原子磁力仪生物传感系统。以磁性纳米粒子为药物载体,使用磁弛豫技术实现了载药纳米粒子与细胞爬片的结合前后磁场-时间弛豫反应信号的测量,证明SERF原子磁力仪对载药磁性纳米与细胞结合检测的可行性。最后,通过向小鼠注射载药磁性纳米粒子,使用SERF原子磁力仪对小鼠体内的磁场信号进行检测,为SERF原子磁力仪能够进行活体内抗癌药物作用效果监测提供了有力的证据。<br> 本研究将高灵敏度、便捷、即时的量子光学传感检测技术引入到生物医学检测领域,成功实现了乳腺癌HER2基因和单抗药物结合状态的检测,可以为乳腺癌研究提供更加精准的数据和信息,同时也有望为乳腺癌的诊断和治疗提供更为高效的手段。
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