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摘要目标骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)是最常见的慢性关节疾病，以软骨退变为主要病理特征，多发生于中老年人，会导致关节疼痛和运动功能障碍，已造成严重的社会经济负担。目前OA的治疗主要是缓解疼痛，终末期需手术治疗，因此对OA发病机制进行深入研究，在疾病早期及时干预具有重要意义。环状RNA(circularRNA,circRNA)已被证实参与多种疾病，包括OA，但其在OA发病过程中的潜在作用需进一步研究。因此，本课题将探讨circRERE在OA软骨退变中的作用和机制，为寻找有效的OA治疗靶点提供理论基础。<br>　　方法应用微阵列芯片分析人OA和对照软骨中circRNA和mRNA的表达谱；应用实时荧光定量PCR(quantitativeRT-PCR,qRT-PCR)验证circRERE在人OA和对照软骨中的表达。应用生物信息学技术预测miR-195-5p与circRERE和IRF2BPL的相互作用，并用荧光素酶报告基因、RNA免疫共沉淀(RNAimmunoprecipitation,RIP)、RNApull-down、流式、westernblot以及免疫荧光等实验验证其相互作用；应用免疫共沉淀(Co-immunopricipitation,CO-IP）实验研究IRF2BPL在β-catenin泛素化和降解中的作用；应用甲基化RNA免疫共沉淀(methylatedRIP,MeRIP)和吗啉基寡核苷酸(morpholinooligos,MOs)转染等实验研究circRERE的N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰；应用小鼠内侧半月板失稳模型(destabilisationofmedialmeniscus,DMM)、腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)的关节腔注射、组织形态学染色、免疫组化、TUNEL等实验研究小鼠中保守的circRere功能。<br>　　结果CircRERE在人OA软骨和软骨细胞中表达降低，这种降低可能是由于其m6A修饰增加，进而被YTHDF2-HRSP12-RNaseP/MRP介导的核糖核酸内切酶降解增加所致。机制上，circRERE在人软骨细胞中通过海绵吸附miR-195-5p靶向IRF2BPL，进而调节β-catenin的泛素化和降解。小鼠膝关节注射circRere的过表达AAV(AAV-circRere)可显著缓解DMM模型诱导的OA进展，但是这种保护作用会被共同注射AAV-miR-195a-5p或者AAV-sh-Irf2bpl所抵抗。小鼠膝关节注射AAV-sh-Irf2bpl对小鼠膝关节OA进展的负面作用可被β-catenin抑制剂ICG-001所抵抗。<br>　　结论CircRERE在软骨细胞中通过靶向miR-195-5p/IRF2BPL，来调控β-catenin的泛素化和降解,进而参与OA的病理生理过程。CircRERE在人OA软骨细胞中的表达下调可能是由于其m6A修饰水平升高，进而导致YTHDF2-HRSP12-RNaseP/MRP信号轴介导的circRERE降解增加所致。