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摘要心血管疾病是严重威胁人类生命健康的疾病，动脉粥样硬化引起的冠状动脉疾病已成为世界范围内心血管疾病和死亡的重要原因，找到有效的冠心病治疗方法是一个难题。近年来，药物球囊由于其无异物残留、血栓形成风险低以及对原始血管结构影响小的优势，已成为介入治疗心血管疾病的研究热点器械。但将药物直接涂覆在球囊表面进行治疗的效率较低，药物容易在血液循环中流失，因此引入了纳米颗粒介导的药物递送系统，可提高药物的生物利用度。纳米类药物由于其特殊环境下的释药多样性、药物装载稳定以及靶向性的特点，被广泛用于多种特殊病理环境疾病的治疗。由于氧化还原状态失衡，动脉粥样硬化斑块部位处于氧化应激状态，在这种特殊微环境下，纳米医学药物载体可以做出响应，改变自身的结构，从而能够特异性地释放药物。动脉粥样硬化微环境下基质金属蛋白酶的表达水平也发生变化，其中MMP-2和MMP-9两种Ⅱ型胶原酶在动脉粥样硬化病变中的表达和活性较高，利用这一特点可以在球囊表面设计响应性涂层，作为赋型剂连接球囊与纳米药物，使得球囊在病变环境能够特异性释放纳米药物。本论文通过席夫碱和迈克尔加成反应在溶液中使咖啡酸（Cf）和硒代胱胺（SeCys）互相交联形成CfSe交联纳米颗粒，在此基础上采用溶剂交换法，通过将药物紫杉醇（PTX）分子在溶液中形核，Cf和SeCys交联反应形成壳，构建了CfSe（PTX）核壳结构的载紫杉醇药物纳米颗粒。最后在球囊和球囊材料表面通过层层自组装构建明胶/肝素载体涂层，将 CfSe（PTX）纳米颗粒载入涂层制得 Hep/Gel-CfSe （PTX），由于明胶能够在高表达的Ⅱ型胶原酶环境下快速降解，响应性释放CfSe （PTX）纳米药物，释放的CfSe（PTX）分子由于载体分子结构中所含的二硒键（-Se-Se-），使其能在动脉粥样硬化微环境中高表达的ROS作用下发生断键，响应性释放出药物紫杉醇，因此该药物球囊涂层能够实现动脉粥样硬化微环境下的个性化药物释放。<br>　　使用扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）观察了CfSe和CfSe （PTX）两种纳米颗粒的形貌，结果显示两种纳米颗粒均呈球形。动态光散射（DLS）检测显示两种纳米颗粒的粒径均在100-150 nm。X射线光电子能谱（XPS）结果表明氧化处理后颗粒中硒元素含量的降低，且由于二硒键断裂，颗粒发生降解。傅里叶红外光谱（FTIR）表征结果验证了CfSe（PTX）纳米颗粒中PTX的成功装载，通过紫外分光光度计测定了不同浓度 PTX 在 227 nm 处的峰值，计算得到标准曲线后根据测得的 CfSe（PTX） 纳米颗粒中 PTX 的含量得到颗粒载药率为 31.50%，包封率为 63.00%。抗氧化性能实验说明 CfSe 纳米颗粒有清除自由基的能力。体外药物释放的结果显示 CfSe（PTX）纳米颗粒具有氧化响应释药特性。体外评价表明低浓度的颗粒对内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞均无明显影响。另外，CfSe和CfSe（PTX）两种纳米颗粒均能显著抑制巨噬细胞TNFɑ的分泌，显示出抗炎能力。两种纳米颗粒的溶血率均低于5%，在大鼠心、肝、脾、肺、肾急性毒性评价中，组织切片Hamp;E染色结果显示，纳米颗粒未引起炎症和组织损伤，CfSe纳米颗粒对BSA具有一定的吸附性，不会刺激血小板激活，具有生物安全性。<br>　　在球囊材料表面通过通过层层自组装构建了Hep/Gel-CfSe（PTX）涂层，SEM显示涂层的成功制备以及在高浓度Ⅱ型胶原酶环境中发生溶胀。水接触角检测结果表明Hep/Gel-CfSe（PTX）涂层能够改善亲水性。体外试验表明Hep/Gel-CfSe （PTX）涂层能够在Ⅱ型胶原酶高表达的环境中加快CfSe（PTX）纳米颗粒的释放速率。体外评价表明 Hep/Gel-CfSe（PTX）涂层具有良好的内皮细胞相容性，并且溶血率低于5%。<br>　　本论文所构建的双响应药物球囊涂层为药物 PTX 提供了有效装载、稳定运送和靶病变微环境快速响应释放。有望根据动脉粥样硬化微环境的不同ROS水平以及酶表达水平，实现个性化的快速药物释放。该研究为新型药物球囊的研发提供了新思路。